全球有600萬(wàn)帕金森患者，幾乎一半在中國。

這種疾病會(huì )讓人止不住地顫抖，并可能伴隨認知障礙、精神障礙、睡眠障礙以及疼痛和感覺(jué)障礙等并發(fā)癥，是繼阿爾茨海默癥之后，全球第二流行的神經(jīng)退行性疾病。

徘徊在天堂與地獄之間——人們常常這樣形容帕金森病人的生活。當傳統藥物持續有效時(shí)，患者幾乎可以與正常人無(wú)異，可若是有一天藥物開(kāi)始失效，他們就會(huì )再次跌入行動(dòng)困難、手腳僵直的深淵。

于是，為了徹底拯救患者，全球的研究者們一直在積極開(kāi)發(fā)全新療法。哈佛醫學(xué)院近日就在國際期刊《Nature》上刊登了一篇充滿(mǎn)希望的論文1，研究者們在干細胞療法的基礎上進(jìn)行改良，將一種稱(chēng)為調節性T細胞（Treg）的免疫細胞與iPSC所衍生的中腦多巴胺神經(jīng)元（mDANs）共同移植給帕金森小鼠，結果顯示mDANs存活率顯著(zhù)提高，且動(dòng)物行為恢復更快，更強健，讓用干細胞療法治療帕金森的愿景離現實(shí)又近了一步。

△自體Treg細胞聯(lián)合細胞移植治療帕金森病

長(cháng)期以來(lái)，細胞療法一直被視為帕金森疾病的潛力療法。

原因在于干細胞能夠在特定的條件下誘導衍生為各類(lèi)細胞，如mDANs——它的特異性缺失是帕金森病人出現運動(dòng)障礙的主要原因，遵循著(zhù)“缺啥補啥”的原則，我們似乎也能想象，如果能補足帕金森患者缺失的mDANs，或許就能從根本上治療帕金森疾病。

不過(guò)，當科學(xué)家付諸實(shí)際行動(dòng)時(shí)，現實(shí)卻有些差距。研究顯示移植后的mDANs存活率偏低，這影響了細胞治療的效用，對此科學(xué)家提出了多種機制來(lái)解釋緣由，并希望能給予破解之法。

在哈佛醫學(xué)院的觀(guān)點(diǎn)里，細胞死亡來(lái)自于外科手術(shù)中普遍存在的“針刺創(chuàng )傷”。其特征為急性神經(jīng)炎癥，外周免疫細胞的強烈浸潤和腦細胞死亡。

△針刺損傷性神經(jīng)炎癥對移植神經(jīng)元的影響

順著(zhù)這個(gè)思路，研究者認為體內負責維持免疫平衡、抑制炎癥并防止免疫排斥的T細胞亞群-調節性T細胞（Treg）可能會(huì )是解決之道。

研究小組先是向動(dòng)物模型單獨注射帕金森病患者來(lái)源的中腦多巴胺祖細胞（mDAP），不出所料，他們觀(guān)察到穿透性創(chuàng )傷會(huì )帶來(lái)腦組織的急性炎癥和不良免疫反應，最終竟只有不到1%的mDAP存活（相當于不到10%的mDAN）。

隨后，研究組將大鼠自身的調節性T細胞與iPSC衍生的mDAP一同移植給帕金森大鼠，兩周后，這群自體調節性T細胞發(fā)揮了保護作用。

——不但能抑制急性神經(jīng)炎癥和免疫細胞浸潤，讓mDAP的存活數顯著(zhù)提高。還顯著(zhù)抑制宿主大腦中非多巴胺能細胞，包括炎癥反應性細胞（參與炎癥應答的細胞）的生長(cháng)。

△炎癥性細胞浸潤減少，神經(jīng)元大量存活

這項發(fā)現同樣重要，“因為有害細胞的生長(cháng)通常被認為是細胞移植的潛在危險?！毖芯咳藛T表示：“畢竟，衡量細胞療法是否能推廣的最重要標準就是安全性?！?/span>

就臨床效果而言，五個(gè)月后，哈佛醫學(xué)院也給出了“小鼠和大鼠的行為恢復更快、更穩健”的積極結果。

這項突破的意義還不止此，論文合著(zhù)者、哈佛醫學(xué)院麻省總醫院神經(jīng)外科主任論文Bob Carter博士表示：“不止是多巴胺能神經(jīng)元或帕金森病，‘針刺創(chuàng )傷’是神經(jīng)系統細胞療法中的普遍問(wèn)題。我們的原理可以廣泛應用于其他神經(jīng)退行性疾病的細胞療法，如阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化癥或亨廷頓舞蹈癥?！?/span>

接下來(lái)， 研究團隊將詳細了解調節性T細胞提高神經(jīng)元存活率的緣由，并進(jìn)一步優(yōu)化它們的功能，以期早日將這種技術(shù)用于臨床，推動(dòng)帕金森疾病的治療。

科學(xué)家嘗試用干細胞治療帕金森由來(lái)已久，上個(gè)世紀80年代開(kāi)始，就有研究者陸續展開(kāi)研究，這得歸功于干細胞的“百變特性”，它能分化成導致帕金森患者運動(dòng)障礙的罪魁禍首，并在其他帕金森實(shí)驗中也展現著(zhù)特殊“魔法”。

同樣是Kwang-Soo Kim團隊，他們其實(shí)在2020年完成了全球第一例自體iPSC衍生多巴胺能神經(jīng)前體細胞改善帕金森的論文

△Kwang-Soo Kim教授

在研究中，一位帕金森病史長(cháng)達10年，已經(jīng)出現耐藥性的患者接受了2次細胞移植手術(shù)，時(shí)間間隔為6個(gè)月，這些衍生出來(lái)的多巴胺能神經(jīng)前體分別被植入了患者左半球和右半球殼核中，每次移植劑量為400萬(wàn)個(gè)細胞，由于取自自體，也并未發(fā)生免疫排斥反應，在移植2年后，這位患者的運動(dòng)評估和生活質(zhì)量都得到了很大改善。

△顯示了指示的時(shí)間點(diǎn)在基底神經(jīng)節水平的軸向氟18-L-二羥基苯丙氨酸（18 F-DOPA）正電子發(fā)射斷層掃描圖像

2023年，韓國CHA大學(xué)本當醫學(xué)中心(CBMC)神經(jīng)外科教授Kim Joo-pyung領(lǐng)導的研究小組進(jìn)行了一項細胞替代療法，他們從胎兒中腦衍生的干細胞中制造多巴胺神經(jīng)前體細胞，然后給15名70歲以下的患者注射三種不同劑量的細胞。

到12個(gè)月時(shí)，低劑量組的運動(dòng)能力恢復效果為11.6%，中劑量組為26%，高劑量組為40%。此外，沒(méi)有如出血、免疫排斥、炎癥和腫瘤形成等副作用的發(fā)生。

△胎兒中腦前體細胞治療帕金森病的首份臨床報告

回望國內，我國科學(xué)家也取得了不錯的成就，2018年，首都醫科大學(xué)宣武醫院通過(guò)血液細胞重編程獲得人源誘導神經(jīng)干細胞（iNSC），并通過(guò)小鼠模型驗證了這一干細胞分化移植治療帕金森病的安全性和有效性，為帕金森病患者的自體細胞治療提供了臨床前基礎。

而在今年8月，宣武醫院完成了首例使用iNSC-DAP（誘導神經(jīng)干細胞來(lái)源的多巴胺能神經(jīng)前體細胞）進(jìn)行自體細胞移植治療帕金森病的神經(jīng)外科手術(shù)。接受iNSC-DAP自體細胞手術(shù)移植的患者罹患帕金森病8年，開(kāi)期尚能活動(dòng)，關(guān)期幾乎不能自理，且有明顯的運動(dòng)并發(fā)癥。

在接受細胞移植后，患者在術(shù)后關(guān)期癥狀有短暫改善，穩定的長(cháng)期療效預計在細胞植入后6個(gè)月左右可觀(guān)測。

總的來(lái)說(shuō)，盡管面臨著(zhù)各類(lèi)挑戰，干細胞療法仍是帕金森疾病治療研究的重要方向之一。隨著(zhù)全球各地的科學(xué)家研究深入，我們也期待最終的結果能將為廣大帕金森患者帶來(lái)福音，為無(wú)數患者點(diǎn)亮晦暗的前路。