近幾年來，CART 療法被科學(xué)家稱為癌癥治療的「第五支柱」。在接下來幾年中，這一系列療法還將取得前所未有的進(jìn)展，刷新人們對過繼細(xì)胞療法的認(rèn)知。

美國年輕婦女碧兒瑟患有惡性淋巴瘤。

因?yàn)閭鹘y(tǒng)放化療等療法對她無效，醫(yī)生向她建議了一種可能適合她、2017年以后才在美國獲準(zhǔn)使用的新療法——CART療法。

這可能是拯救她的最后手段，因此她同意接受該療法。

在接受療法僅幾小時后，碧兒瑟的后腰部開始疼痛。她自述這種疼痛就像是經(jīng)期疼痛。兩天后，她的體溫升高到38.9℃，血壓驟降。不出醫(yī)生所料，她出現(xiàn)了該療法的典型副作用之一——細(xì)胞因子釋放綜合征。

醫(yī)生立即用藥治療她。當(dāng)她的生命體征平穩(wěn)后，護(hù)士每天都要她回答一些簡單問題，并讓她寫幾個簡單句子，以確保她沒有發(fā)生神經(jīng)中毒。此后幾天，她看來還算正常。但在治療后第五天，她在回答護(hù)士提問時開始胡言亂語，且她堅(jiān)信自己回答正確。

隨后，碧兒瑟的情況急劇惡化，她開始不停地胡言亂語。很快，她就無法說出一些日常生活用品的名稱，也不知道自己身在何處。到她停止胡言亂語時，她雙眼無神，進(jìn)而癲癇發(fā)作、四肢顫抖并尿濕病床。

醫(yī)生為她注射抗癲癇藥物，并在她喉部插管以幫助呼吸。但藥物似乎無效，癲癇依然厲害的碧兒瑟被強(qiáng)制捆綁、固定在病床上。此后她陷入昏迷。誰也沒想到的是，第二天傍晚她竟奇跡般地醒了過來，甚至能自主呼吸！

碧兒瑟醒來后環(huán)顧病房，卻不清楚自己身在何處，也不知道自己是誰。幾天后，她終于能開口說出簡單句子，說出自己的名字并認(rèn)出朋友。

就這樣，她重新找回了生命。出院后，因雙腳仍會顫抖，碧兒瑟需要攙扶才能走動。她一度會把陌生人當(dāng)成熟識的朋友，還說自己見過某種根本不存在的蟲子，也無法握穩(wěn)湯勺或飯碗。

但現(xiàn)在，除了端咖啡杯的手仍然顫抖，說話還不算利索，可以說她基本上已恢復(fù)正常。她又回到了單口相聲表演舞臺，但這不等于說她的癌癥已經(jīng)徹底治愈。

看到這里，你也許會問：

CART療法究竟是一種什么療法？

它為什么對一些癌癥看起來有很好的療效？

它有什么副作用？

它能否被用于治療其他種類的癌癥？

現(xiàn)在，我們就來回答這些問題。

CAR-T，是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）的簡稱，是一種比較新式的腫瘤免疫療法。

它把病人自身免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞提取出來，經(jīng)過體外培養(yǎng)和改造，給這些T細(xì)胞裝備上特殊分子，使它們能識別并攻擊特定的癌細(xì)胞，再把改造過后的T細(xì)胞注射回病人身體，由這些T細(xì)胞針對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)來消滅癌細(xì)胞。

CAR-T療法的關(guān)鍵之一，就是要給T細(xì)胞裝備能識別特定癌細(xì)胞的分子，就像裝備特殊的探測器。被改造以后的T細(xì)胞就成為CAR-T細(xì)胞，它們在身體內(nèi)四處游走，一旦探測器接收到來自別的細(xì)胞表面的特異信號，就會激活CAR-T細(xì)胞，發(fā)動攻擊，把帶信號的細(xì)胞當(dāng)作敵人消滅掉。

假如T細(xì)胞是個習(xí)武之人，投入少林、武當(dāng)門下（就好比裝備好的CAR-T細(xì)胞），走在路上，看見另一個人舉著“先誅少林、再滅武當(dāng)、惟我明教、武林稱王”的標(biāo)語招搖過市，會要怎么做呢？

當(dāng)然是揍他啊……

目前大部分CAR-T療法還處于臨床實(shí)驗(yàn)階段

其中治療范圍集中在以下領(lǐng)域：

1.復(fù)發(fā)的急性B系淋巴細(xì)胞白血?。ń?jīng)過治療緩解后再次發(fā)作），或者難治的急性B系淋巴細(xì)胞白血?。ㄊ褂闷渌拱籽≈委熀蟛∏闆]有緩解的）。

2.兩種或兩種以上方法治療失敗的大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。

3.CD19陽性復(fù)發(fā)、難治惡性淋巴瘤。

4.CD19治療失敗，CD22陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病。

CAR-T療法在其他抗腫瘤領(lǐng)域也有臨床實(shí)驗(yàn)研究。

治療流程

標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T治療流程主要分為以下七個步驟進(jìn)行：

1.評估病人是否符合CAR-T治療的適應(yīng)癥

2.分離T細(xì)胞：通過外周血血細(xì)胞分離機(jī)從腫瘤病人血液中分離出單個核細(xì)胞，進(jìn)一步磁珠純化T細(xì)胞。

3.改造T細(xì)胞：用基因工程技術(shù)，把一個含有能識別腫瘤細(xì)胞且激活T細(xì)胞的嵌合抗原受體的病毒載體轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，即把T細(xì)胞改造成CAR-T細(xì)胞。

4.擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞：在體外培養(yǎng)以大量擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞。一般一個病人需要幾千萬，乃至幾億個CAR-T細(xì)胞，體重越大，需要細(xì)胞越多。

5.CAR-T細(xì)胞回輸入人體：把擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞通過靜脈回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，開始進(jìn)行腫瘤細(xì)胞免疫治療。

6.監(jiān)控反應(yīng)：嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病人身體反應(yīng)，尤其是細(xì)胞輸入體內(nèi)后一至兩周內(nèi)可能發(fā)生劇烈不良反應(yīng)。

7.評估治療效果：多在回輸CAR-T細(xì)胞后第15天和第30天評估對原發(fā)病的治療效果。

整個療程持續(xù)5周左右，其中上述第一步到第三步需要2周，花費(fèi)時間較長。

不良反應(yīng)

CAR-T療法無疑為癌癥治療帶來新希望，然而，這種療法也有嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要是細(xì)胞因子釋放綜合征（也叫細(xì)胞因子釋放風(fēng)暴，CRS）和神經(jīng)毒性。如果處理不及時可能會危及生命。所以輸注CAR-T細(xì)胞后必須嚴(yán)密監(jiān)測。

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生原因是由于大量CAR-T細(xì)胞輸入體內(nèi)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)被激活，釋放大量炎性細(xì)胞因子，從而使人體產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

該綜合征的臨床表現(xiàn)包括：高燒，發(fā)冷，惡心，疲勞，肌肉疼痛，毛細(xì)血管滲漏，全身水腫，潮紅，低血壓，少尿，心動過速，心功能不全，呼吸困難，呼吸衰竭，肝功能衰竭，腎功能損害等。

神經(jīng)毒性發(fā)生原因目前不是很清楚，可能與CRS有關(guān)。臨床表現(xiàn)包括頭痛，譫妄，語言的部分能力喪失，反應(yīng)遲鈍，癲癇發(fā)作，昏迷等，甚至因腦水腫引起死亡。

過敏反應(yīng)也是可以預(yù)見的不良反應(yīng)，包括等。主要是皮疹，其他反應(yīng)無法跟CRS區(qū)分，對于呼吸困難，水腫，血壓下降等癥狀臨床會歸于CRS反應(yīng)。

如何應(yīng)對不良反應(yīng)

無論國內(nèi)還是國外，CAR-T療法安全問題一直是大家關(guān)注的焦點(diǎn)。目前來看，CAR-T療法發(fā)生不良反應(yīng)是不可避免的，CAR-T療法還沒有完全精準(zhǔn)到只針對腫瘤細(xì)胞，而對正常人體細(xì)胞不起效應(yīng)。

CAR-T細(xì)胞回輸病人體內(nèi)后需要病情監(jiān)測15天到4周。頭15天需要住院嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)。出院后4周內(nèi)不能離醫(yī)院太遠(yuǎn)，以方便到醫(yī)院及時處理不良反應(yīng)。

通過這幾年的努力，目前治療機(jī)構(gòu)已經(jīng)形成了一套對付CAR-T療法的不良反應(yīng)的方案，包括治療細(xì)胞因子釋放綜合征的有效藥物：降低血液中IL-6水平的抗IL-6受體抗體-托珠單抗，同時激素的使用可以很好地控制其不良反應(yīng)（NCCN2018年immunotherapy治療指南）通過提高臨床預(yù)見性，識別不良反應(yīng)的高危因素，可以降低不良反應(yīng)發(fā)生的概率。

例如：通過在CAR-T細(xì)胞回輸病人體內(nèi)前在預(yù)化療中加入降低腫瘤負(fù)荷的化療方案，以降低病人體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，達(dá)到減輕治療不良反應(yīng)。

CAR-T細(xì)胞治療過程中全血細(xì)胞減少非常常見，對于本身存在感染的患者，治療過程中，極有可能加重感染，若病人感染未得到控制，暫時不宜回輸CAR-T細(xì)胞，應(yīng)該待感染有效控制后再用。

同時對于治療過程中出現(xiàn)全血細(xì)胞減少的病人，必要的抗生素治療可以有效阻止感染的發(fā)生。

對于CAR-T治療后長期隨訪的病人，B細(xì)胞及免疫球蛋白數(shù)量的減少也非常常見，建議每月一次的免疫球蛋白檢測及丙球的輸注，可以有效避免因低球蛋白血癥導(dǎo)致的兇險(xiǎn)感染。

當(dāng)然，對于這項(xiàng)技術(shù)，我們也需要給予它時間，未來可能會發(fā)現(xiàn)更多的腫瘤特異性抗原，以及提高轉(zhuǎn)染的效率。在對抗細(xì)胞因子風(fēng)暴上，則精確調(diào)控CART的活性，以及開發(fā)更多的嵌合抗原受體細(xì)胞，如把識別的受體植入至NK細(xì)胞、CIK細(xì)胞等。時間會給這個技術(shù)機(jī)會，也會終究給患者帶來益處。

END

萬海細(xì)胞