CAR-T，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。簡(jiǎn)單一點(diǎn)說(shuō)，CAR-T 就是把人的免疫T細胞在體外通過(guò)生物技術(shù)改造，令其識別腫瘤細胞表面的抗原，然后把這些細胞輸回病人體內，達到識別、殺死癌細胞的治療效果。

截至目前，FDA 已經(jīng)批準了5款 CAR-T 療法上市，而我國也在2021年批準了兩款 CAR-T 療法上市，但這幾款CAR-T療法所針對的疾病都是淋巴瘤/血液瘤。

然而，CAR-T 在實(shí)體瘤卻仍未獲突破，其中一個(gè)挑戰是實(shí)體瘤存在免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME），其特征是高表達多種抑制因子，例如TGF-β。

前列腺癌，是男性發(fā)病率第二的惡性腫瘤，2020年全世界新增前列腺癌患者141萬(wàn)，在男性中僅次于肺癌。對于前列腺癌，目前主要的治療方法是抗雄激素治療，然而不少患者會(huì )進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）并發(fā)生轉移。目前針對趨勢抵抗性前列腺癌還沒(méi)有有效的治療方法，患者的臨床結局很差，因此需要開(kāi)發(fā)新的療法。

2022年3月21日，賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June等人在國際頂尖醫學(xué)期刊Nature Medicine上發(fā)表了題為：PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR-T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial的研究論文。

研究團隊開(kāi)發(fā)了一款針對前列腺特異性膜抗原（PSMA）的CAR-T療法，并且對該 CAR-T 細胞進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化，使其過(guò)表達顯性負效應 TGFβRII（TGFβRDN），從而可以阻斷 TGF-β 信號轉導以增強患者的抗腫瘤免疫。

這項1期臨床試驗數據表明，抗 TGF-β 的 CAR-T 細胞療法治療實(shí)體瘤是可行的，且總體上是安全的。未來(lái)應研究針對實(shí)體瘤腫瘤微環(huán)境的多管齊下的方法進(jìn)一步改善治療效果。

癌癥的發(fā)生發(fā)展通常是由基因異常所致，這可能導致腫瘤中表達一些正常組織中完全不存在的蛋白，這種蛋白也被稱(chēng)為新抗原（neoantigens），也可能導致一些蛋白在腫瘤中高表達，而在正常組織中低表達，這種蛋白被稱(chēng)為腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen）。

前列腺特異性膜抗原（PSMA）在轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）中高度表達，代表了一種可用于免疫治療的有希望的腫瘤相關(guān)抗原。

然而，將 CAR-T 療法應用于 mCRPC 的治療還面臨一個(gè)重大挑戰——免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。特別是 mCRPC 的腫瘤微環(huán)境中 TGF-β 顯著(zhù)高表達，這會(huì )嚴重限制工程化 T 細胞的治療潛力。

之前的臨床前研究表明，在 CAR-T 細胞中過(guò)表達顯性負效應 TGFβRII（TGFβRDN）或通過(guò) CRISPR-Cas9 敲除 TGFBR2，都能夠抑制 TGF-β 信號轉導，從而顯著(zhù)增強 CAR-T 對腫瘤的抑制作用。因此，研究團隊希望開(kāi)發(fā)出抗 TGF-β 的 CAR-T 細胞療法，用來(lái)治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

研究團隊開(kāi)發(fā)的這款 CAR-T 療法，以前列腺特異性膜抗原（PSMA）為靶點(diǎn)，同時(shí)對 CAR-T 進(jìn)行了優(yōu)化設計，以表達TGFβRDN，從而通過(guò)阻斷 TGF-β 信號轉導以增強患者的抗腫瘤免疫。

這項1期臨床試驗主要終點(diǎn)是治療的安全性和可行性，次要終點(diǎn)包括評估 CAR-T 細胞的分布、生物活性和疾病反應。研究團隊還對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行了綜合分析，以確定抗腫瘤效力和耐藥性的決定因素。

有18名轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者參加了這項1期臨床試驗，其中13人接受了四個(gè)劑量水平的治療。有4人的前列腺特異性抗原（PSA）下降≥30%。有1人出現了大量克隆 CAR-T 細胞擴增，PSA 下降＞98%，并在之后死于敗血癥引起的器官衰竭。

總的來(lái)說(shuō)，首先，在至少1名患者中觀(guān)察到相當大的療效，并且在另外3名患者的冷腫瘤微環(huán)境中觀(guān)察到額外的治療活性。其次，檢測結果顯示，抗 TGF-β CAR-T 細胞減少了腫瘤中的 TGF-β 信號轉導；最后，這項臨床研究提供了對這種靶向 PSMA 的抗 TGF-β 的CAR-T 療法安全性的深入了解。

CART-PSMA-TGFβRDN細胞輸注后的病理學(xué)和放射學(xué)評估

免疫檢查點(diǎn)療法在多種惡性腫瘤中取得了進(jìn)展和突破，可以說(shuō)改變了癌癥治療格局，然而，前列腺癌患者卻未能從中受益。這一次的臨床試驗結果讓我們看到了免疫療法對前列腺癌的希望。

需要指出的是，作為一種腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen），PSMA 除了在前列腺癌細胞中高表達，在正常前列腺組織、外周血、中樞神經(jīng)系統、小腸等組織也有少量表達，PSMA 在正常組織中廣泛分布可能導致治療時(shí)的細胞因子風(fēng)暴，這是一個(gè)需要關(guān)注的問(wèn)題。

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