前言

腫瘤免疫治療的效果在很大程度上取決于腫瘤微環(huán)境，尤其是腫瘤免疫微環(huán)境。新的研究表明，微生物存在于腫瘤細胞和免疫細胞中，說(shuō)明這些微生物可以影響腫瘤免疫微環(huán)境的狀態(tài)。

腫瘤微生物微環(huán)境在腫瘤免疫微環(huán)境中起著(zhù)多方面的作用，它可以作為免疫激活劑、抑制劑或旁觀(guān)者，潛在的機制包括:

(一)癌細胞和免疫細胞存在微生物抗原，

(二)微生物抗原模擬腫瘤抗原，

(三)微生物誘導免疫原性細胞死亡

(四)模式識別受體介導的微生物

(五)微生物衍生代謝物

(六)抑制檢查點(diǎn)的微生物刺激。

總的來(lái)說(shuō)，腫瘤微環(huán)境調節腫瘤免疫微環(huán)境，使其成為改進(jìn)免疫治療的潛在靶點(diǎn)。這是一個(gè)面臨重大挑戰的新領(lǐng)域，值得進(jìn)一步探索。

   什么是腫瘤微環(huán)境？

人體含有數萬(wàn)億個(gè)微生物，其中一些微生物有助于致癌或抗癌反應，微生物如細菌、真菌、病毒和支原體存在于腫瘤組織中，在癌細胞和腫瘤浸潤的免疫細胞中可以觀(guān)察到微生物殘留物，如DNA、RNA、多肽和細胞壁成分。

一些微生物代謝產(chǎn)物，包括脂肪酸和肌苷，可以在腫瘤中積累，并與癌細胞和免疫細胞的受體結合，這些成分在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移和免疫反應中也會(huì )發(fā)揮作用。

它們所形成的微環(huán)境不同于通常提到的腫瘤微環(huán)境，因此可以作為一種新型的腫瘤微生物微環(huán)境加以利用，稱(chēng)為“腫瘤微生物微環(huán)境”。

腫瘤微環(huán)境具有重要的臨床意義。

首先，瘤內微生物組具有腫瘤類(lèi)型特異性和亞型特異性，可作為診斷工具。例如胰腺癌微生物組以變形菌綱為主；結直腸癌微生物組主要為厚壁菌門(mén)和變形菌門(mén)。

第二，腫瘤組織的微生物組與正常組織的微生物組有顯著(zhù)的差異，使其成為強大的治療靶點(diǎn)。某些微生物特異性地聚集在腫瘤組織中，而微生物被腫瘤吸引的事實(shí)使這些微生物被用作精確的抗癌藥物載體。

第三，不同存活率的患者的腫瘤微生物組是不同的，這使得它成為一個(gè)潛在的預后工具。在胰腺癌中，與壽命較短的患者相比，長(cháng)期存活患者的腫瘤微生物組具有更高的alpha多樣性和Pseudoxanthomonas-Streptomyces-Saccharopolyspora-Klaus Bacillus的特征。

    腫瘤微生物微環(huán)境的作用機制

許多研究已經(jīng)觀(guān)察到腫瘤內微生物與腫瘤微環(huán)境之間的相關(guān)性。近年來(lái)的研究表明，腫瘤微生物微環(huán)境作用于腫瘤微環(huán)境有多種機制，包括:

(一)癌細胞和免疫細胞存在細菌多肽

(二)細菌抗原模仿腫瘤抗原

(三)微生物誘導免疫原性細胞死亡

(四)輔助模式識別受體介導的信號通路

(五)微生物衍生的代謝物

(六)刺激抑制檢查點(diǎn)

   微生物抗原可激活抗腫瘤T細胞

成功誘導適應性抗腫瘤反應需要兩個(gè)關(guān)鍵步驟：

第一步是用人白細胞抗原(HLA)提呈腫瘤抗原，激活CD8+ T細胞。

第二步是激活CD8+T細胞識別并殺死抗原特異性癌細胞。

然而，癌細胞可以通過(guò)多種機制在免疫細胞面前隱藏它們的抗原。

細菌多肽在黑色素瘤轉移中普遍存在，它們可以通過(guò)黑色素瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞上的HLA分子表現出來(lái)，證明了它們作為腫瘤特異性抗原的潛力。攜帶細菌多肽HLA復合物的B細胞可激活腫瘤浸潤T細胞分泌IFN-γ，其他的細菌肽在各種黑色素瘤患者中也普遍存在。此外鑒于細菌多肽是外源性的，它們與腫瘤有關(guān)，與抗原相比，它們更有可能引發(fā)免疫反應。

然而，細菌多肽作為腫瘤特異性抗原仍存在一些問(wèn)題：

首先，正常組織中是否存在細菌多肽尚不清楚。如果細菌多肽也出現在正常組織中，這些組織將不可避免地受到攻擊。

其次，癌細胞呈現的細菌多肽并沒(méi)有在體內引發(fā)有效的抗癌免疫，其根本原因尚不清楚。細菌多肽與體內癌細胞、免疫細胞之間的相互作用還有待進(jìn)一步研究。

    微生物抗原模擬抗腫瘤T細胞的激活

抗原擬態(tài)是指微生物抗原與腫瘤抗原具有相似的抗原表位。微生物特異性T細胞可以識別并殺死表達類(lèi)似抗原決定基的癌細胞。

經(jīng)過(guò)分析不同預后的黑色素瘤患者的腫瘤新抗原表位。發(fā)現一些腫瘤新抗原表位與微生物表位具有同源性，且同源性越高，臨床預后越好。這一發(fā)現表明，腫瘤中存在類(lèi)似抗原，并可能影響免疫反應。

在分析了178名肺癌患者的77萬(wàn)T細胞受體序列后發(fā)現，與正常組織相比，腫瘤組織過(guò)度表達一種與EB病毒和大腸桿菌交叉反應的蛋白質(zhì)，而且這種交叉反應存在于多種肺癌樣本中。在未來(lái)，我們有必要探索存在于各種類(lèi)型腫瘤中的微生物抗原的模擬物。這些“模擬抗原”可能為癌癥治療提供新的前景。

    微生物誘導免疫原性細胞死亡

免疫原性細胞死亡(ICD)是死亡細胞釋放抗原和佐劑以增強免疫反應的一種細胞死亡形式，它可以由微生物引起。研究人員將細菌空包膜和奧沙利鉑結合起來(lái)治療晚期結直腸癌小鼠模型，該聯(lián)合策略通過(guò)加強ICD，強烈抑制腫瘤生長(cháng)，延長(cháng)小鼠生存時(shí)間。

溶瘤病毒或細菌特異性靶向腫瘤微環(huán)境，溶解腫瘤細胞，釋放腫瘤抗原、損傷相關(guān)分子模式、病原體相關(guān)分子模式，招募周?chē)庖呒毎蛑匦聠?dòng)已有的抗腫瘤免疫細胞。同時(shí)微生物本身可以作為一種很有前景的免疫佐劑，促進(jìn)炎癥性TME，從而進(jìn)一步增強抗腫瘤免疫。

    輔助模式識別受體調控TME

微生物輔助是指來(lái)自微生物的病原體相關(guān)分子模式的免疫調節作用。病原體相關(guān)分子模式可被模式識別受體(PRR)感知，toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)是目前研究最多的PRR亞型。TLR的微生物激活在腫瘤免疫微環(huán)境中起著(zhù)雙刃劍作用。

首先，腫瘤中的微生物通過(guò)TLR驅動(dòng)免疫抑制腫瘤微環(huán)境的形成。在小鼠胰腺癌模型中，腫瘤中的微生物選擇性激活單核細胞中的TLRs，誘導M2樣TAM分化。TLR4識別的細菌脂多糖誘導肝細胞表達CXCL1。CXCL1是一種趨化因子，可招募CXCR2+多態(tài)核MDSCs形成免疫抑制環(huán)境，促進(jìn)小鼠膽管癌。同樣TLR4識別的Fusobacteria上調IL-6/p-STAT3/c-MYC信號通路，導致M2樣TAM極化和結直腸癌進(jìn)展。

另一方面，腫瘤中的微生物通過(guò)TLR維持免疫刺激的腫瘤微環(huán)境，起到抗癌作用。在肺癌小鼠模型中，細菌脂蛋白激活TLR2，MDSCs被重編程分化為炎癥M1表型。此外TLR激動(dòng)劑與IFN-γ協(xié)同作用，增加促炎細胞因子TNF-α、IL-12p40和IL-12p70，減少I(mǎi)L-10，形成炎癥微環(huán)境，激活抗腫瘤免疫應答。

一般情況下，微生物通過(guò)PRR調控腫瘤免疫微環(huán)境，某一特定微生物可同時(shí)與多種PRR相互作用，因此微生物的免疫調節作用是不同PRR介導的許多信號通路的總和。

    微生物衍生代謝物

微生物代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸(SCFA)、膽汁酸和肌苷可以進(jìn)入血液，一些微生物衍生代謝物的受體在癌細胞和腫瘤浸潤的免疫細胞上表達，表明微生物衍生代謝物在腫瘤微環(huán)境中的潛在作用。

短鏈脂肪酸是膳食纖維經(jīng)腸道厭氧細菌發(fā)酵的產(chǎn)物。短鏈脂肪酸包括乙酸、丙酸和丁酸。對于正常腸上皮細胞，SCFAs可抑制腫瘤炎癥。

例如丁酸可以增加腸道微環(huán)境中IL-10和維甲酸的水平，從而促進(jìn)初代T細胞向調節性T細胞分化。此外它還促進(jìn)調節性T細胞的增殖，從而抑制促腫瘤炎癥。

次級膽汁酸，如ω-多酚酸，下調竇狀內皮細胞趨化因子CXCL16的分泌，因此CXCR6-CXCL16相互作用招募的自然殺傷T細胞減少?？股乜梢韵⑸锊⒛孓D上述作用。目前研究表明，膽汁酸通過(guò)CXCL16-CXCR6調節自然殺傷細胞，在肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

    刺激抑制檢查點(diǎn)

具核梭桿菌通過(guò)Fap2和TIGIT或Fap2和CEACAM1的相互作用抑制自然殺傷細胞和細胞毒T細胞的活性。

幽門(mén)螺桿菌通過(guò)CEACAM1外膜蛋白HopQ作用于CEACAM1，抑制免疫細胞。除幽門(mén)螺桿菌和具核梭桿菌核外，其他細菌如致病性奈瑟菌，也可與CEACAM1結合。

另一個(gè)檢查點(diǎn)，CD47表達在腫瘤細胞的表面。SIRPα是CD47的配體，在樹(shù)突狀細胞和巨噬細胞上表達。腫瘤內注射抗生素可消除雙歧桿菌，降低CD47阻斷作用，提示雙歧桿菌可能是CD47阻斷的潛在佐劑。

    腫瘤微生物微環(huán)境的臨床應用

成功誘導抗腫瘤適應性免疫應答需要三個(gè)要素：抗原、佐劑和合適的免疫微環(huán)境。腫瘤微生物環(huán)境同時(shí)影響這三種元素，使其成為ICIs治療的一個(gè)有前途的組合。

內源性微生物調節的臨床策略包括抗生素和益生菌。

外源微生物調節使用合成生物學(xué)方法產(chǎn)生的微生物，如工程細菌和溶瘤病毒。使用卡介苗(BCG)治療非肌肉浸潤性膀胱癌和使用溶瘤病毒talimogenelaherparepvec (T-VEC)治療晚期黑色素瘤是兩個(gè)成功的腫瘤微生物微環(huán)境調控的例子。

    合成生物學(xué)

長(cháng)期以來(lái)，微生物一直被用作可編程的藥物傳遞平臺。最近微生物被設計用于增強免疫治療。本研究設計了一種裝載CD47納米抗體阻斷劑的非致病性大腸桿菌菌株。這種菌株在腫瘤上定植，釋放CD47納米體阻遏劑，然后激活腫瘤浸潤T細胞來(lái)消除腫瘤。

另一種名為SYNB1891的工程大腸桿菌菌株也使用了類(lèi)似的策略。該菌株激活抗原提呈細胞中的STING通路，從而增強癌細胞的吞噬能力。

除了向腫瘤中添加免疫刺激微生物外，合成生物學(xué)還可以從腫瘤中去除免疫抑制微生物。例如具核梭桿菌特異性噬菌體與納米銀復合物可清除腫瘤中的具核梭桿菌，減少腫瘤中髓源性抑制細胞，增強ICIs的療效。

    抗生素和免疫檢查點(diǎn)抑制劑

臨床上，抗菌藥物的使用與ICIs治療的臨床療效呈負相關(guān)?？股貙γ庖咧委煹挠绊懣梢杂每股亟閷У奈⑸镎{節來(lái)解釋。

一方面，抗生素會(huì )引起微生物干擾，影響ICIs的療效;

另一方面，抗生素可以消除化療引起的有害微生物，從而提高ICIs的療效。因此，有必要監測臨床前實(shí)驗和臨床試驗中微生物的變化，以確定微生物在抗生素和ICIs相互作用中的影響。

    益生菌和免疫檢查點(diǎn)抑制劑

目前，一些結合益生菌和ICIs的臨床試驗正在進(jìn)行中。研究發(fā)現，口服益生菌可通過(guò)多效機制恢復ICIs的抗癌免疫和療效。但口服益生菌對腫瘤微環(huán)境的影響尚不清楚，需要在未來(lái)的臨床試驗中進(jìn)行檢測。

    總結

一般來(lái)說(shuō)，微生物包括細菌、真菌、病毒及其成分和代謝物，存在于各種腫瘤組織中，形成腫瘤微生物微環(huán)境。目前的研究揭示了一些微生物作為免疫激活劑、抑制劑或旁觀(guān)者的作用。

考慮到腫瘤微環(huán)境的多方面影響，其調控策略包括合成生物學(xué)、抗生素和益生菌，可以作為一種潛在的免疫治療組合。

腫瘤微生物微環(huán)境是一個(gè)面臨重大挑戰和機遇的新領(lǐng)域。全面認識腫瘤微生物及其在腫瘤免疫微環(huán)境中的作用，將為腫瘤-免疫-微生物關(guān)系的研究提供觀(guān)念上的轉變。

腫瘤微生物組可以作為預后或預測工具，也有助于開(kāi)發(fā)新的抗癌藥物。重要的是，它可能開(kāi)啟下一波精準醫學(xué)和免疫治療相結合的策略。

END

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