外泌體是近幾年生物領(lǐng)域炙手可熱的熱點(diǎn)研究方向之一，去年，一項發(fā)表在《Science》（IF=41.047）的來(lái)自美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的一篇外泌體研究的綜述文章，系統回顧了外泌體的功能和生物醫學(xué)應用。

細胞外囊泡（EVs）是廣泛存在的細胞外膜泡結構，從原核生物到真核生物都有，細胞外囊泡可分為Ectosomes和Exosomes。Exosomes即外泌體，直徑在40~160nm，平均100nm，主要來(lái)源于細胞的內涵體。

外泌體已知的形成過(guò)程可概括如下：細胞質(zhì)膜內陷，將一些細胞外成分和細胞膜蛋白包裹在一起，形成早期內涵體（ESEs），這些ESEs可以與其他細胞器發(fā)生物質(zhì)交換，或者不同ESEs之間融合形成晚期內涵體（LSEs），進(jìn)一步形成細胞內多膜體（MVBs），其中會(huì )包含許多腔內囊泡（ILVs），這些囊泡將來(lái)就可能會(huì )被釋放成為外泌體。

2013年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎頒給了美國科學(xué)家羅思曼、謝克曼以及德國科學(xué)家祖德霍夫，以表彰他們發(fā)現細胞的囊泡運輸調控機制。美國抗衰老醫學(xué)研究會(huì )主席Klatz博士稱(chēng)：“外泌體是干細胞技術(shù)的下一個(gè)發(fā)展方向”。

那么，人們面臨衰老時(shí)，干細胞外泌體正在發(fā)揮著(zhù)怎么樣的作用？科學(xué)家們又是如何利用干細胞外泌體來(lái)對抗衰老？

衰老是一種病嗎？

在了解如何利用干細胞外泌體來(lái)對付衰老之前，我們要先看看什么是衰老？衰老是不是一種??？

我們曾經(jīng)認為，衰老是一個(gè)自然過(guò)程。隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，人體會(huì )發(fā)出相應的信號：皺紋、行動(dòng)遲緩、免疫力下降以及一系列與衰老相關(guān)的疾病，如：血糖、血壓的升高，各器官功能衰弱，老年癡呆癥和白內障等。

其實(shí)，衰老是各類(lèi)疾病和病理變化的綜合表征。而當我們看到衰老的表象時(shí)，我們的細胞可能早就開(kāi)始衰老了。衰老是身體機能以及生理功能逐漸衰退和喪失的過(guò)程，最終導致生命的終結。神經(jīng)系統在機體衰老過(guò)程中發(fā)揮非常重要的作用。

研究表明，神經(jīng)干細胞與衰老密切相關(guān)。成體神經(jīng)干細胞/祖細胞（NSCs）存在于一些腦區域介導局部神經(jīng)發(fā)生以及一部分腦功能。關(guān)于成體神經(jīng)發(fā)生的研究主要集中在腦中的海馬和腦室側腦室，這些區域的神經(jīng)發(fā)生的減少通常伴隨著(zhù)老齡化相關(guān)疾病的出現。

年齡科學(xué)家認為，衰老是一種退行性疾病，這種病無(wú)法治愈但卻能夠人為地減緩。

細胞衰老主要受p53–p21和p16–pRB腫瘤抑制途徑控制。衰老誘導信號，包括DNA損傷、致癌應激和氧化應激，通常與p53和pRB通路有關(guān)。衰老可能通過(guò)分泌多種因子促進(jìn)周?chē)M織的癌變，這些因子改變微環(huán)境以促進(jìn)鄰近腫瘤細胞的生長(cháng)。

另一方面，新的證據表明，細胞衰老也是腫瘤進(jìn)展的障礙，因為衰老抑制癌細胞的異常細胞增殖，降低細胞的運動(dòng)性，并阻止人類(lèi)細胞的癌變。因此，衰老被認為是腫瘤發(fā)生的一把雙刃劍。

腫瘤抑制因子調控衰老細胞的分泌活性和外泌體的釋放[1]

抗衰黑科技：干細胞外泌體

下丘腦也與衰老密切相關(guān)。在2013年，Nature雜志上發(fā)表過(guò)一篇題為“Hypothalamic Programming of Systemic Aging Involving IKKβ/NF-κB and GnRH”，認為下丘腦具有引起全身衰老的程序性作用。在此之前，單個(gè)組織是否主要用于調節衰老進(jìn)展和控制壽命，并沒(méi)有太多研究。下丘腦對于小鼠全身衰老的發(fā)展至關(guān)重要，其機理包括由IκB激酶-β（IKK-β）、核因子κB（NF-κB）和相關(guān)小膠質(zhì)細胞介導的下丘腦免疫神經(jīng)元免疫間的相互作用。通過(guò)阻止衰老相關(guān)的下丘腦或腦IKK-β和NF-κB的激活，能夠在小鼠中實(shí)現延遲衰老進(jìn)程并延長(cháng)壽命。IKK-β和NF-κB抑制促性腺激素釋放激素（GnRH）使衰老相關(guān)的下丘腦GnRH下降，GnRH的治療可以改善神經(jīng)發(fā)生并減緩衰老?？傊?，下丘腦通過(guò)免疫神經(jīng)內分泌間的相互作用，在衰老發(fā)生中具有程序性作用[2]。

所以，下丘腦是衰老調控中特別重要的一環(huán)，但是下丘腦造成衰老的分子細胞機制不是十分清楚。有研究發(fā)現成體神經(jīng)干細胞/祖細胞NSCs存在于下丘腦中，特別是在中底下丘腦區域（MBH）中，其對于全身生理體內平衡的神經(jīng)內分泌調節至關(guān)重要。所以，研究人員需要了解這些下丘腦神經(jīng)干細胞（htNSCs）是否可能對機體衰老起到調控作用。

圖1：經(jīng)過(guò)基因編輯（l圖），將表達有Sox2的下丘腦神經(jīng)干細胞消融掉（m圖），發(fā)現這些干細胞消失后小鼠壽命顯著(zhù)縮短（n圖，紅線(xiàn)）

在本研究中，研究團隊設計了幾種小鼠模型，他們將共表達有Sox2和Bmi1兩個(gè)基因的下丘腦神經(jīng)干細胞/祖細胞（htNSCs）消融殺死，他們發(fā)現，隨著(zhù)這些下丘腦干細胞的消失，小鼠開(kāi)始出現衰老癥狀。每個(gè)小鼠模型都表現出來(lái)了衰老相關(guān)的生理變化或者壽命的縮短。相反，中年小鼠中植入經(jīng)過(guò)改造的健康的下丘腦干細胞/祖細胞后，小鼠的衰老癥狀延遲并且壽命延長(cháng)，并且這些經(jīng)改造后的下丘腦干細胞可以在衰老相關(guān)的下丘腦炎癥微環(huán)境下存活。

圖2：植入健康下丘腦干細胞后，小鼠衰老癥狀得到緩解（c圖，紅色柱），壽命得到延長(cháng)（d圖，紅線(xiàn)）

在機制上，下丘腦干細胞/祖細胞會(huì )將外泌體微小RNA（miRNA）分泌到腦脊液中，而這些外泌體miRNA在衰老過(guò)程中會(huì )下調，而用健康的下丘腦干細胞/祖細胞分泌的外泌體的治療便能夠減慢衰老進(jìn)程。綜上所述，機體衰老的速度基本上是由下丘腦干細胞所控制的，而該過(guò)程一部分是下丘腦干細胞通過(guò)釋放外泌體miRNA的來(lái)實(shí)現的。

阿爾茲海默病是老年癡呆最常見(jiàn)的類(lèi)型，是一種嚴重損害記憶和認知功能的神經(jīng)系統退行性疾病。多項研究結果表明，間充質(zhì)干細胞外泌體具有治療阿爾茲海默病的潛力，主要是因為它能夠促進(jìn)炎癥恢復、調節免疫功能、促進(jìn)神經(jīng)細胞軸突生長(cháng)等，這些生物學(xué)特性使其能夠很好的針對阿爾茲海默病核心病理機制發(fā)揮效果[3]。

展望

近年來(lái)，利用外泌體作為藥物或基因傳遞的生物載體成為了新的研究熱點(diǎn)。這些納米囊具有良好的宿主生物分布和生物相容性，并且患者自身體液或細胞培養物會(huì )產(chǎn)生該物質(zhì)，可以避免免疫原性的問(wèn)題。然而，外泌體作為藥物抵抗衰老及其相關(guān)疾病仍有挑戰需要克服，例如這其中的確切的機制尚未清楚。

隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，干細胞外泌體的應用也越來(lái)越多，干細胞外泌體抗衰老也取得很大的突破。就在近期，萬(wàn)海細胞將推出全新富含活性干細胞因子和外泌體、寡肽、肌肽等營(yíng)養物質(zhì)的醫用級面膜！

參考文獻：

1.Xu and Tahara, 2013, The role of exosomes and microRNAs in senescence and aging.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X12002323#f0010

2. Zhang, G. et al. Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-β, NF-κB and GnRH. Nature 497, 211–216 (2013).

3. 間充質(zhì)干細胞外泌體在阿爾茲海默癥治療中的研究進(jìn)展

https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-ZXGA201904010.htm

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