神經(jīng)干細胞(neural stem cell)是指存在于神經(jīng)系統中，具有分化為神經(jīng)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的潛能，從而能夠產(chǎn)生大量腦細胞組織，并能進(jìn)行自我更新，并足以提供大量腦組織細胞的細胞群。需要注意的是，在腦脊髓等所有神經(jīng)組織中，不同的神經(jīng)干細胞類(lèi)型產(chǎn)生的子代細胞種類(lèi)不同，分布也不同。
神經(jīng)干細胞的治療機理是：
（i）患病部位組織損傷后釋放各種趨化因子，可以吸引神經(jīng)干細胞聚集到損傷部位，并在局部微環(huán)境的作用下分化為不同種類(lèi)的細胞，修復及補充損傷的神經(jīng)細胞。由于缺血、缺氧導致的血管內皮細胞、膠質(zhì)細胞的損傷，使局部通透性增加，另外在多種黏附分子的作用下，神經(jīng)干細胞可以透過(guò)血腦屏障，高濃度的聚集在損傷部位；
（ii）神經(jīng)干細胞可以分泌多種神經(jīng)營(yíng)養因子，促進(jìn)損傷細胞的修復；
（iii）神經(jīng)干細胞可以增強神經(jīng)突觸之間的聯(lián)系，建立新的神經(jīng)環(huán)路。
神經(jīng)干細胞應用中存在的問(wèn)題：建立的神經(jīng)干細胞系絕大多數來(lái)源于鼠，而鼠與人之間存在著(zhù)明顯的種屬差異；神經(jīng)干細胞的來(lái)源不足；部分移植的神經(jīng)干細胞發(fā)展成腦瘤；神經(jīng)干細胞轉染范圍的非選擇性表達及轉染基因表達的原位調節等等。
基于此，小編針對近年來(lái)神經(jīng)干細胞研究取得的進(jìn)展進(jìn)行一番盤(pán)點(diǎn)，以饗讀者。
01
Cell Stem Cell：上調核纖層蛋白B1表達讓衰老的神經(jīng)干細胞返老還童
doi:10.1016/j.stem.2021.01.015
隨著(zhù)人們年齡的增長(cháng),他們的神經(jīng)干細胞失去了增殖和生產(chǎn)新神經(jīng)元的能力，從而導致記憶功能下降。如今，在一項新的研究中，來(lái)自瑞士蘇黎世大學(xué)的研究人員發(fā)現了一種與神經(jīng)干細胞老化有關(guān)的機制，以及如何重新激活神經(jīng)元的產(chǎn)生。相關(guān)研究結果于2021年2月24日在線(xiàn)發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“Declining lamin B1 expression mediates age-dependent decreases of hippocampal stem cell activity”。
圖片來(lái)自Cell Stem Cell, 2021, doi:10.1016/j.stem.2021.01.015。
在這項新的研究中，蘇黎世大學(xué)大腦研究所的Sebastian Jessberger教授及其研究團隊展示了新的神經(jīng)元形成如何隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而受損。神經(jīng)干細胞的細胞核中的蛋白結構確保隨著(zhù)時(shí)間積累的有害蛋白在細胞分裂時(shí)不均勻地分布到兩個(gè)子細胞上。這似乎是這些干細胞能夠長(cháng)期增殖以維持神經(jīng)元供應的重要部分。然而，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，核蛋白的數量發(fā)生變化，導致有害蛋白在兩個(gè)子細胞之間的分配出現缺陷。這導致老年小鼠大腦中新生成的神經(jīng)元數量減少。
這一過(guò)程中的核心元素是一種名為核纖層蛋白B1（lamin B1）的核蛋白，其水平會(huì )隨著(zhù)人的年齡增長(cháng)而降低。當這些作者在衰老小鼠的實(shí)驗中增加核纖層蛋白B1的水平時(shí)，神經(jīng)干細胞分裂得到改善，新的神經(jīng)元的數量也在增加。論文第一作者、蘇黎世大學(xué)大腦研究所博士生Khadeesh bin Imtiaz說(shuō)，“隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，全身的干細胞會(huì )逐漸失去增殖能力。利用基因工程和前沿的顯微鏡技術(shù)，我們能夠鑒定一種與這一過(guò)程相關(guān)的機制?！?/p>
1.Muhammad Khadeeshbin Imtiaz et al. Declining lamin B1 expression mediates age-dependent decreases of hippocampal stem cell activity. Cell Stem Cell, 2021, doi:10.1016/j.stem.2021.01.015.
2.Reactivating aging stem cells in the brain
https://medicalxpress.com/news/2021-02-reactivating-aging-stem-cells-brain.html
02
FASEB J：揭秘人類(lèi)大腦對損傷產(chǎn)生反應的分子機理
doi:10.1096/fj.202002302RR
在應對大腦損傷的反應中，神經(jīng)干細胞會(huì )聚集并遷移到損傷位點(diǎn)，這種細胞的聚集是關(guān)鍵，如果沒(méi)有聚集的話(huà)，細胞就無(wú)法移動(dòng)，那么其中的分子機理到底是怎樣的，近日，一項刊登在國際雜志The FASEB Journal上的研究報告中，來(lái)自耶魯大學(xué)等機構的科學(xué)家們通過(guò)研究創(chuàng )建了一種研究大腦內部工作機制的3D模型。
文章中，研究人員首次發(fā)現，內皮細胞所分泌的金屬蛋白酶-2（MMP2，metalloproteinase-2）或能誘發(fā)細胞的損傷反應過(guò)程，這一研究發(fā)現或有望幫助開(kāi)發(fā)治療人類(lèi)大腦損傷的新型策略。研究人員特別分析了因中風(fēng)、帕金森疾病、阿爾茲海默病和其它神經(jīng)系統疾病所引起的大腦損傷；在大腦損傷的情況下，神經(jīng)干細胞能夠聚集起來(lái)并遷移到它們所居住的腦室下區（subventricular zone）之外，這種單一路徑方向部分是由血管內壁的內皮細胞和包圍內皮細胞的周細胞發(fā)出的化學(xué)信號所引導的，此外，研究人員還重點(diǎn)分析了啟動(dòng)這一過(guò)程的因素。
Rita Matta，Muhammad Sulaiman Yousafzai，Michael Murrell, et al. Endothelial cell secreted metalloproteinase‐2 enhances neural stem cell N‐cadherin expression, clustering, and migration, The FASEB Journal (2021). DOI:10.1096/fj.202002302RR
03
Sci Rep：研究揭示成年人神經(jīng)干細胞生物標志物
doi:10.1038/s41598-021-85129-1
研究小組著(zhù)手針對未知目標蛋白制備特異性的抗體分子。他們通過(guò)給小鼠注射全細胞或膜制劑來(lái)產(chǎn)生抗體，并且產(chǎn)生了1648個(gè)克隆，其中39個(gè)能夠與NSC反應。經(jīng)過(guò)仔細檢查，作者發(fā)現了NSC中最強的目標蛋白。質(zhì)譜分析確定了目標蛋白為腦富集信號蛋白1（BASP-1），該蛋白先前已經(jīng)被發(fā)現在小鼠NSC中高度表達。同時(shí)，識別BASP-1的特異性抗體不會(huì )對神經(jīng)細胞或除NSC以外的任何其他細胞產(chǎn)生相互作用，這表明它可用于標記活體哺乳動(dòng)物大腦中的相關(guān)細胞。
有了這種新發(fā)現的生物標志物，科學(xué)家們可以更好地了解神經(jīng)發(fā)生的相關(guān)性和復雜的機制，這可能會(huì )導致未來(lái)新的治療方法來(lái)治療和管理與神經(jīng)發(fā)生減少有關(guān)的神經(jīng)系統疾病和神經(jīng)精神疾病。該研究發(fā)表在《Scientific Reports》雜志上。
Aaron C. Raymond et al, Unbiased peptoid combinatorial cell screen identifies plectin protein as a potential biomarker for lung cancer stem cells, Scientific Reports (2019). DOI:10.1038/s41598-019-51004-3
04
Transl Psychiatry: 亞馬遜茶葉提取物促進(jìn)神經(jīng)元再生
doi:10.1038/s41398-020-01011-0
根據馬德里Complutense大學(xué)（UCM）領(lǐng)導的研究，一種生長(cháng)于亞馬遜叢林的，叫做ayahuasca的茶葉，其中主要天然成分之一是二甲基色胺（DMT），它可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生（即新神經(jīng)元的形成）。除神經(jīng)元外，二甲基色胺還能夠誘導其他神經(jīng)細胞的形成，例如星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。
圖片來(lái)源：Www.pixabay.com
UCM和CIBERNED細胞生物學(xué)系的研究員Joséángel Morales解釋說(shuō)：“這種調節大腦可塑性的能力表明，它對包括神經(jīng)退行性疾病在內的各種精神疾病和神經(jīng)疾病具有巨大的治療潛力?！?/p>
Jose A. Morales-Garcia et al, N,N-dimethyltryptamine compound found in the hallucinogenic tea ayahuasca, regulates adult neurogenesis in vitro and in vivo, Translational Psychiatry (2020).
DOI: 10.1038/s41398-020-01011-0
https://www.nature.com/articles/s41398-020-01011-0
05
Science：線(xiàn)粒體或能促進(jìn)大腦發(fā)育期間神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元細胞的轉變
doi:10.1126/science.aba9760
線(xiàn)粒體是能為機體每個(gè)細胞提供能量非常重要的小型細胞器，尤其是對于需要能量維持正常功能的大腦，近日，一項刊登在國際雜志Science上的研究報告中，來(lái)自Flanders生物技術(shù)研究所等機構的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現，線(xiàn)粒體或能在大腦發(fā)育期間調節關(guān)鍵的事件，即如何調節神經(jīng)干細胞轉變?yōu)樯窠?jīng)細胞；線(xiàn)粒體會(huì )在這一精確的時(shí)期影響細胞的命運開(kāi)關(guān)，人類(lèi)這一關(guān)鍵時(shí)期的長(cháng)度是小鼠的兩倍，相關(guān)研究結果強調了線(xiàn)粒體的重要功能，其或有望幫助研究人員解釋人類(lèi)為何會(huì )在進(jìn)化過(guò)程中發(fā)育出更大尺寸的大腦，以及線(xiàn)粒體的缺陷如何會(huì )誘發(fā)神經(jīng)發(fā)育疾病的發(fā)生。
大腦是由數十億不同的神經(jīng)元組成，當干細胞停止自我更新及分化為特殊類(lèi)型的神經(jīng)元時(shí)，其首先就會(huì )在發(fā)育中的大腦中出現，這一過(guò)程稱(chēng)之為神經(jīng)發(fā)生（neurogenesis），其能被精確調控從而產(chǎn)生大腦中復雜的結構，研究者認為，神經(jīng)干細胞產(chǎn)生神經(jīng)元的方式上的微小差異或許就是引發(fā)大腦尺寸和復雜性極具增加的根源。為了深入解析其中的過(guò)程，研究人員對細胞中的線(xiàn)粒體進(jìn)行了深入研究。
Ryohei Iwata1,Pierre Casimir，Pierre Vanderhaeghen.Mitochondrial dynamics in postmitotic cells regulate neurogenesis,Science14 Aug 2020:Vol. 369, Issue 6505, pp. 858-862
DOI:10.1126/science.aba9760
06
Nature子刊：利用干細胞模型揭示魚(yú)油抗抑郁作用新機制
doi:10.1038/s41380-020-0786-5
在一項新的研究中，來(lái)自美國伊利諾大學(xué)芝加哥分校和麻省總醫院的研究人員發(fā)現源自成年患者的干細胞可用于模擬重度抑郁癥（major depressive disorder），并測試患者對藥物治療的反應。他們發(fā)現當在這種模型中測試時(shí)，魚(yú)油會(huì )產(chǎn)生抗抑郁反應。相關(guān)研究結果近期發(fā)表在Molecular Psychiatry期刊上，論文標題為“N-3 polyunsaturated fatty acids promote astrocyte differentiation and neurotrophin production independent of cAMP in patient-derived neural stem cells”。
論文共同通訊作作者、伊利諾大學(xué)芝加哥分校的Mark Rasenick說(shuō)，這項研究提供了一些新的發(fā)現，可以幫助科學(xué)家們更好地理解大腦的工作原理，以及為什么有些人對抑郁癥的藥物治療有反應，而另一些人從抗抑郁藥物中獲得的好處有限。
Jiang-Zhou Yu et al. N-3 polyunsaturated fatty acids promote astrocyte differentiation and neurotrophin production independent of cAMP in patient-derived neural stem cells. Molecular Psychiatry, 2020, doi:10.1038/s41380-020-0786-5.
07
Cell Stem Cell：特殊的脂質(zhì)代謝酶或能控制機體大腦的發(fā)育
doi:10.1016/j.stem.2020.04.002
近日，一項刊登在國際雜志Cell Stem Cell上的研究報告中，來(lái)自蘇黎世大學(xué)等機構的科學(xué)家們通過(guò)研究首次發(fā)現，一種脂質(zhì)代謝酶類(lèi)或能調節大腦干細胞的終生的活性，這種名為脂肪酸合酶（FASN，fatty acid synthase ）的特殊酶類(lèi)主要負責脂肪酸的形成，該酶類(lèi)遺傳信息發(fā)生的特殊突變會(huì )誘發(fā)受影響患者出現認知缺失和損傷。
這項研究中，研究人員對小鼠模型和人類(lèi)大腦類(lèi)器官中FASN的遺傳改變進(jìn)行了研究，大腦類(lèi)器官是大腦的器官樣培養物，其能通過(guò)大腦胚胎干細胞來(lái)形成，這種方法或能幫助研究人員分析FASN缺失對成年小鼠大腦及早期人類(lèi)大腦發(fā)育期間所產(chǎn)生的影響；研究人員通過(guò)實(shí)驗方法改變了小鼠和人類(lèi)類(lèi)器官的遺傳信息以便脂質(zhì)代謝酶類(lèi)能夠表現出認知功能缺陷患者機體中所出現的確切突變。
Megan Bowers, Tong Liang, Daniel Gonzalez-Bohorquez, et al. FASN-Dependent Lipid Metabolism Links Neurogenic Stem/Progenitor Cell Activity to Learning and Memory Deficits, Cell Stem Cell (2020) doi:10.1016/j.stem.2020.04.002
08
Cell Stem Cell：神經(jīng)干細胞“垃圾回收”系統有助于神經(jīng)元再生
doi:10.1016/j.stem.2020.01.018
近日，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的科學(xué)家進(jìn)行的一項新研究揭示了細胞纖維如何幫助神經(jīng)干細胞清除受損和結塊的蛋白質(zhì)，并最終促進(jìn)新神經(jīng)元的產(chǎn)生。這助理教授Darcie Moore和她的研究生Christopher Morrow一起領(lǐng)導了這項工作。相關(guān)結果發(fā)表在最近的《Cell Stem Cell》雜志上。
在小鼠模型中，研究小組發(fā)現一種稱(chēng)為波形蛋白的細胞纖維，它是神經(jīng)干細胞蛋白質(zhì)管理系統的關(guān)鍵組成部分。他們發(fā)現波形蛋白能夠將成團的受損蛋白質(zhì)導入蛋白酶體中，進(jìn)而得到清除。此前研究已經(jīng)表明，神經(jīng)干細胞在衰老過(guò)程中，或者在休眠，暴露于有毒化學(xué)物質(zhì)時(shí)會(huì )積累受損的蛋白質(zhì)。
Christopher S. Morrow et al, Vimentin Coordinates Protein Turnover at the Aggresome during Neural Stem Cell Quiescence Exit, Cell Stem Cell (2020). DOI: 10.1016/j.stem.2020.01.018
09
兩篇Cell子刊揭示寨卡病毒入侵大腦干細胞機制，利用這種機制有望治療致命性的腦癌
doi:10.1016/j.celrep.2019.11.020; doi:10.1016/j.stem.2019.11.016
在兩項新的研究中，來(lái)自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)院的兩個(gè)研究團隊獨立地鑒定出相同的分子---αvβ5整合素---是寨卡病毒入侵大腦干細胞的關(guān)鍵。他們還發(fā)現了利用這種整合素來(lái)阻止寨卡病毒感染細胞并讓它發(fā)揮有益作用的方法：減少腦癌干細胞。
在第一項新的研究中，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)院的Tariq Rana博士及其研究團隊使用CRISPR基因編輯系統性地剔除了在實(shí)驗室培養皿中進(jìn)行三維培養的人膠質(zhì)母細胞瘤干細胞（glioblastoma stem cell, GSC，一種腦癌干細胞）中的每個(gè)基因。隨后，他們讓每種GSC細胞突變體暴露于寨卡病毒，以便確定哪些基因及其編碼的蛋白是這種病毒入侵GSC細胞所必需的。這種病毒首次用綠色熒光蛋白（GFP）加以標記，從而允許這些研究人員可視化觀(guān)察這種病毒入侵這些細胞。相關(guān)研究結果于2020年1月16日在線(xiàn)發(fā)表在Cell Reports期刊上，論文標題為“Integrin αvβ5 Internalizes Zika Virus during Neural Stem Cells Infection and Provides a Promising Target for Antiviral Therapy”。
圖片來(lái)自Cell Reports, 2020, doi:10.1016/j.celrep.2019.11.020。
在第二項新的研究中，鑒于了解很多病毒使用整合素入侵人細胞，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)院的Jeremy Rich博士及其研究團隊使用不同的抗體來(lái)抑制每種整合素，以便觀(guān)察哪種抗體具有最好的抑制效果。相關(guān)研究結果于2020年1月16日在線(xiàn)發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“Zika Virus Targets Glioblastoma Stem Cells through a SOX2-Integrin αvβ5 Axis”。
1.Shaobo Wang et al. Integrin αvβ5 Internalizes Zika Virus during Neural Stem Cells Infection and Provides a Promising Target for Antiviral Therapy. Cell Reports, 2020, doi:10.1016/j.celrep.2019.11.020.
2.Zhe Zhu et al. Zika Virus Targets Glioblastoma Stem Cells through a SOX2-Integrin αvβ5 Axis. Cell Stem Cell, 2020, doi:10.1016/j.stem.2019.11.016.
3.Zhe Zhu et al. Zika virus has oncolytic activity against glioblastoma stem cells. Journal of Experimental Medicine, 2017, doi:10.1084/jem.20171093.
4.Zika Virus’ Key into Brain Cells ID’d, Leveraged to Block Infection and Kill Cancer Cells
https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/zika-virus-key-into-brain-cells-idd-leveraged-to-block-infection-and-kill-cancer-cells
10
Nature：來(lái)自中樞神經(jīng)系統的神經(jīng)祖細胞促進(jìn)癌癥中的神經(jīng)發(fā)生
doi:10.1038/s41586-019-1219-y
腫瘤微環(huán)境中的自主神經(jīng)纖維調節癌癥起始和傳播，但是目前尚不清楚神經(jīng)是如何在腫瘤中出現的。在一項新的研究中，法國研究人員發(fā)現來(lái)自中樞神經(jīng)系統的表達雙皮質(zhì)素（doublecortin, DCX）的神經(jīng)祖細胞（DCX+神經(jīng)祖細胞）浸潤到前列腺瘤和轉移瘤中，在那里，它們啟動(dòng)神經(jīng)發(fā)生。相關(guān)研究結果于2019年5月15日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer”。
在前列腺癌小鼠模型中，腦室下區--中樞神經(jīng)系統中的一個(gè)神經(jīng)源區---中的DCX+神經(jīng)祖細胞波動(dòng)與血腦屏障破壞和DCX+細胞外遷到循環(huán)中存在關(guān)聯(lián)。這些細胞隨后浸潤并停留在前列腺瘤中，并且能夠產(chǎn)生新的腎上腺素能神經(jīng)元。在前列腺癌小鼠模型中，選擇性遺傳剔除DCX+細胞會(huì )抑制早期的腫瘤產(chǎn)生階段，然而，移植DCX+神經(jīng)祖細胞能夠促進(jìn)腫瘤生長(cháng)和轉移。在人類(lèi)中，DCX+神經(jīng)祖細胞的密度與前列腺腺癌的侵襲性和復發(fā)密切相關(guān)。
Philippe Mauffrey et al. Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1219-y.
本文轉自：Cellmax胎牛血清
END
部分圖文來(lái)自網(wǎng)絡(luò )，侵刪
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