2019武漢新冠肺炎疫情爆發(fā)已經(jīng)3月有余，同為冠狀病毒，從一開始，大家就有一個疑問在心頭：2003年的SARS（嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒），2012年的MERS（中東呼吸綜合征冠狀病毒），每一次都帶給人類巨大的痛苦，每一次人類都積極投入疫苗研制，為什么，時至今日，SARS、MERS疫苗還是無疾而終？
那么，新冠疫苗是否也會遙遙無期？
答案是肯定的，既往的科研與疫苗研發(fā)經(jīng)驗始終在告訴我們同一件事：疫苗研發(fā)是一個漫長嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪^程，疫苗的問世與應(yīng)用，絕非一朝一夕可以完成！
以新冠肺炎為例，請跟隨我們了解一下客觀、枯燥的疫苗研發(fā)流程。
01
傳統(tǒng)蛋白疫苗研發(fā)：時間長，難度大
一般來說，疫苗的成功研制主要可以分為以下幾個階段：前期制備、后期驗證（動物實驗和三期臨床試驗）、注冊、上市、生產(chǎn)，最終投入使用。 正常來說，前期制備，首先是獲得免疫源，也就是篩選出能代表新冠病毒抗原特征的病毒株。這種病毒株可以感染人，并且激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。 對于宿主是人類細胞的新冠病毒，研究人員無法直接進行驗證，所以需要第二步，建立動物模型，進行動物實驗，用此模型對研制疫苗的效力和安全性進行初步測試。 通過動物實驗的疫苗才能申報初步人體試驗。開展人體試驗需要找到足夠數(shù)量、自愿參加的受試者。試驗的設(shè)計必須通過倫理委員會的審查，在保證受試者基本情況一致后，才能開始臨床觀察。主要觀察，測試疫苗在人體內(nèi)能否產(chǎn)生抗體，在人體感染新冠病毒后，疫苗是否能對病毒產(chǎn)生作用。 雖然，SARS和MERS都曾在疫情期間集中全球火力投入疫苗研發(fā)，但人類研發(fā)的速度始終追不上病毒認(rèn)輸?shù)乃俣取．?dāng)疫苗進入臨床試驗的時候，已經(jīng)沒有多少病人了，因此這個過程被擱置了。 而一旦開展臨床試驗，其長度不可控制，受試者可能出現(xiàn)免疫過激反應(yīng)，也可能出現(xiàn)其他不良相關(guān)事件。 好不容易累計三期臨床試驗完成后，在充分驗證疫苗的安全性、有效性、穩(wěn)定性后，這種疫苗才能申請注冊、上市，最后投入生產(chǎn)。 上述過程看似簡單，實則繁雜漫長，不可控制，所以保守估計，疫苗的研發(fā)需要2~5年，甚至更久。 因此，新冠疫情爆發(fā)至今，只有3月有余，即使有疫苗研發(fā)成功，也只局限在實驗室階段，最終問世并真正應(yīng)用于疫情防控，仍需數(shù)月乃至數(shù)年以后。 如果不能“指望”新冠疫苗，那還有什么值得“期待”？所幸，科學(xué)的發(fā)展總是不斷突破人類的想象，而帶來“希望”。 02 NK細胞：有記憶功能的先天免疫細胞 當(dāng)我們從一種“希望”，轉(zhuǎn)換為另一種“期待”，必然是發(fā)揮功能的本體有了巨大的飛躍。否則“換湯不換藥”，科學(xué)的進步也無法讓我們驚喜。 關(guān)于疫苗，關(guān)于NK細胞，就是如此。 疫苗是一種減毒的、滅活的病毒，其核心是蛋白質(zhì)，而帶有抗原特征的基因改造的疫苗，本質(zhì)也是蛋白質(zhì)。所以，入侵人體的“假異物”蛋白質(zhì)，激活了人體的免疫記憶功能。 免疫記憶，是指已經(jīng)接觸過抗原的免疫細胞（掌握敵人信息），再次遇到同一抗原時，會立即產(chǎn)生在質(zhì)量和數(shù)量上都強于先前的免疫應(yīng)答。因此，免疫記憶，可以看作人體免疫系統(tǒng)的情報中心。 而NK細胞的本質(zhì)不是蛋白質(zhì)，而是細胞。這種區(qū)別在于，疫苗是間接激活人體免疫系統(tǒng)情報中心，而NK細胞是直接激活情報中心的。 NK細胞與其他150多種免疫細胞都不同，它不需要接受免疫系統(tǒng)的特殊指令，也不需要其他細胞的配合，自己單獨就能識別并清除病原微生物，是一種具有免疫記憶功能的先天免疫細胞。 因此，NK細胞具備了免疫系統(tǒng)的3大功能：免疫監(jiān)視、免疫應(yīng)答、免疫記憶。 入侵人體的異物不用“演習(xí)”，NK細胞直接可以記錄下來敵人的“音容相貌”，激活自身的免疫記憶功能，同時殺傷外來入侵者，即一邊殺敵，一邊開啟免疫情報的記憶。 在過去，人們普遍認(rèn)為，先天免疫主要依靠NK細胞來完成廣譜的非特異攻擊，獲得性免疫依靠具有“免疫記憶”功能的效應(yīng)T細胞和效應(yīng)B細胞來特異攻擊。而發(fā)表在《Science Immunology》的研究刷新了人們的認(rèn)識，論文報道了NK細胞也具有“免疫記憶”，實現(xiàn)與獲得性免疫相同的功能。 NK細胞的“免疫記憶”功能讓NK細胞實現(xiàn)“大滿貫”，而將疫苗的策略嫁接在NK細胞上，則帶來更多未來臨床應(yīng)用的可能，比如：NK疫苗。 03 “NK疫苗”研發(fā)案例：腫瘤疫苗！ 2018年，英國[1]和美國[2]的科學(xué)家相繼發(fā)現(xiàn)，在局部腫瘤內(nèi)注射NK細胞，通過改造NK細胞，使其帶有對腫瘤的“免疫記憶”，可以更好地激發(fā)NK細胞介導(dǎo)的全身免疫反應(yīng)，是治療腫瘤的關(guān)鍵點，同時這種對于腫瘤的免疫監(jiān)視和免疫應(yīng)答，可以在體內(nèi)持續(xù)很長時間。 當(dāng)然，疫苗的重點和難點在于，對于不同的病原微生物，我們產(chǎn)生的記憶都是不同的，是特異的，有獨特的身份信息。然而，這恰恰也是NK細胞作為疫苗的光輝前景之一。 NK細胞的免疫記憶，不僅僅是對抗原的記憶，更是對病原微生物入侵后產(chǎn)生的微環(huán)境的記憶，這種記憶更加的廣譜，比如此次新冠肺炎疫情，如果在SARS時期，就按照這個思路研發(fā)了NK細胞的冠狀病毒疫苗，那么其后的MERS或者新冠，雖然疫苗還需要個體差異研究，但NK細胞的廣譜免疫記憶，卻能在疫情爆發(fā)時，第一時間保護人體，激發(fā)我們的免疫系統(tǒng)。 希望在下次疫情爆發(fā)前，在各類疫苗遙遙無期的時候，在面對其它疾病束手無策的時候，自帶“免疫記憶”功能的NK細胞，可以來救場，同時發(fā)揮其免疫監(jiān)視、免疫應(yīng)答、免疫記憶的功能，實現(xiàn)強大的“類疫苗”功能。 參考文獻： [1] B?ttcher JP, Bonavita E, Chakravarty P, et al. NK Cells Stimulate Recruitment of cDC1 into the Tumor Microenvironment Promoting Cancer Immune Control[J]. Cell. 2018;172(5):1022–1037. [2] Sagiv-Barfi I, Czerwinski DK, Levy S, et al. Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy[J]. Sci Transl Med. 2018;10(426).
