CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，英文全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。這是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法，近幾年通過優(yōu)化改良在臨床腫瘤治療上取得很好的效果，是一種非常有前景的，能夠精準(zhǔn)、快速、高效，且有可能治愈癌癥的新型腫瘤免疫治療方法。

T細(xì)胞也叫T淋巴細(xì)胞，是人體白細(xì)胞的一種，來源于骨髓造血干細(xì)胞，在胸腺中成熟，然后移居到人體血液、淋巴和周圍組織器官，發(fā)揮免疫功能。其作用相當(dāng)于人體內(nèi)的“戰(zhàn)士”，能夠抵御和消滅“敵人”如感染、腫瘤、外來異物等。

在實驗室，技術(shù)人員通過基因工程技術(shù)，將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細(xì)胞這個普通“戰(zhàn)士”改造成“超級戰(zhàn)士”，即CAR-T細(xì)胞，他利用其“定位導(dǎo)航裝置”CAR，專門識別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并通過免疫作用釋放大量的多種效應(yīng)因子，它們能高效地殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。

治療范圍

目前大部分CAR-T療法還處于臨床實驗階段，其中治療范圍集中在以下領(lǐng)域：

1.復(fù)發(fā)的急性B系淋巴細(xì)胞白血病（經(jīng)過治療緩解后再次發(fā)作），或者難治的急性B系淋巴細(xì)胞白血病（使用其他抗白血病治療后病情沒有緩解的）。

2.兩種或兩種以上方法治療失敗的大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。

3.CD19陽性復(fù)發(fā)、難治惡性淋巴瘤。

4.CD19治療失敗，CD22陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病。

CAR-T療法在其他抗腫瘤領(lǐng)域也有臨床實驗研究。

治療流程

標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T治療流程主要分為以下七個步驟進(jìn)行：

1.評估病人是否符合CAR-T治療的適應(yīng)癥

2.分離T細(xì)胞：通過外周血血細(xì)胞分離機(jī)從腫瘤病人血液中分離出單個核細(xì)胞，進(jìn)一步磁珠純化T細(xì)胞。

3.改造T細(xì)胞：用基因工程技術(shù)，把一個含有能識別腫瘤細(xì)胞且激活T細(xì)胞的嵌合抗原受體的病毒載體轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，即把T細(xì)胞改造成CAR-T細(xì)胞。

4.擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞：在體外培養(yǎng)以大量擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞。一般一個病人需要幾千萬，乃至幾億個CAR-T細(xì)胞，體重越大，需要細(xì)胞越多。

5.CAR-T細(xì)胞回輸入人體：把擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞通過靜脈回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，開始進(jìn)行腫瘤細(xì)胞免疫治療。

6.監(jiān)控反應(yīng)：嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病人身體反應(yīng)，尤其是細(xì)胞輸入體內(nèi)后一至兩周內(nèi)可能發(fā)生劇烈不良反應(yīng)。

7.評估治療效果：多在回輸CAR-T細(xì)胞后第15天和第30天評估對原發(fā)病的治療效果。

整個療程持續(xù)5周左右，其中上述第一步到第三步需要2周，花費(fèi)時間較長。

不良反應(yīng)

CAR-T療法無疑為癌癥治療帶來新希望，然而，這種療法也有嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要是細(xì)胞因子釋放綜合征（也叫細(xì)胞因子釋放風(fēng)暴，CRS）和神經(jīng)毒性。如果處理不及時可能會危及生命。所以輸注CAR-T細(xì)胞后必須嚴(yán)密監(jiān)測。

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生原因是由于大量CAR-T細(xì)胞輸入體內(nèi)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)被激活，釋放大量炎性細(xì)胞因子，從而使人體產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。該綜合征的臨床表現(xiàn)包括：高燒，發(fā)冷，惡心，疲勞，肌肉疼痛，毛細(xì)血管滲漏，全身水腫，潮紅，低血壓，少尿，心動過速，心功能不全，呼吸困難，呼吸衰竭，肝功能衰竭，腎功能損害等。

神經(jīng)毒性發(fā)生原因目前不是很清楚，可能與CRS有關(guān)。臨床表現(xiàn)包括頭痛，譫妄，語言的部分能力喪失，反應(yīng)遲鈍，癲癇發(fā)作，昏迷等，甚至因腦水腫引起死亡。

過敏反應(yīng)也是可以預(yù)見的不良反應(yīng)，包括等。主要是皮疹，其他反應(yīng)無法跟CRS區(qū)分，對于呼吸困難，水腫，血壓下降等癥狀臨床會歸于CRS反應(yīng)。

如何應(yīng)對不良反應(yīng)

無論國內(nèi)還是國外，CAR-T療法安全問題一直是大家關(guān)注的焦點(diǎn)。目前來看，CAR-T療法發(fā)生不良反應(yīng)是不可避免的，CAR-T療法還沒有完全精準(zhǔn)到只針對腫瘤細(xì)胞，而對正常人體細(xì)胞不起效應(yīng)。

CAR-T細(xì)胞回輸病人體內(nèi)后需要病情監(jiān)測15天到4周。頭15天需要住院嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)。出院后4周內(nèi)不能離醫(yī)院太遠(yuǎn)，以方便到醫(yī)院及時處理不良反應(yīng)。

通過這幾年的努力，目前治療機(jī)構(gòu)已經(jīng)形成了一套對付CAR-T療法的不良反應(yīng)的方案，包括治療細(xì)胞因子釋放綜合征的有效藥物：降低血液中IL-6水平的抗IL-6受體抗體-托珠單抗，同時激素的使用可以很好地控制其不良反應(yīng)（NCCN2018年immunotherapy治療指南）通過提高臨床預(yù)見性，識別不良反應(yīng)的高危因素，可以降低不良反應(yīng)發(fā)生的概率。例如：通過在CAR-T細(xì)胞回輸病人體內(nèi)前在預(yù)化療中加入降低腫瘤負(fù)荷的化療方案，以降低病人體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，達(dá)到減輕治療不良反應(yīng)。

CAR-T細(xì)胞治療過程中全血細(xì)胞減少非常常見，對于本身存在感染的患者，治療過程中，極有可能加重感染，若病人感染未得到控制，暫時不宜回輸CAR-T細(xì)胞，應(yīng)該待感染有效控制后再用。

同時對于治療過程中出現(xiàn)全血細(xì)胞減少的病人，必要的抗生素治療可以有效阻止感染的發(fā)生。

對于CAR-T治療后長期隨訪的病人，B細(xì)胞及免疫球蛋白數(shù)量的減少也非常常見，建議每月一次的免疫球蛋白檢測及丙球的輸注，可以有效避免因低球蛋白血癥導(dǎo)致的兇險感染。

影響CAR-T療法的因素

1.病人的自身情況：CAR-T療法的首要條件是能夠從病人身上收集足夠的高質(zhì)量的T細(xì)胞。某些病人，由于前期化療，或者疾病很嚴(yán)重，體內(nèi)T細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量都無法滿足CAR-T療法所需要的T細(xì)胞。另外，腦內(nèi)腫瘤負(fù)荷大的病人，考慮到致命的不良反應(yīng)，也是不能馬上用CAR-T療法。

2.CAR-T的制造工藝和過程：CAR-T療法過程很復(fù)雜和高端。涉及T細(xì)胞的篩選收集、基因改造、活化、培養(yǎng)、擴(kuò)增、修飾等，每一步都需要精心的設(shè)計和質(zhì)量控制，哪一步出現(xiàn)差錯都會影響CAR-T療法。比如，有案例顯示，T細(xì)胞中混入了B細(xì)胞雜質(zhì)，導(dǎo)致病人對CAR-T療法產(chǎn)生抗性。這說明細(xì)胞的純度非常重要。

3.腫瘤自身的特性：有研究顯示，接受抗CD19和抗CD22的CAR-T細(xì)胞療法后一年內(nèi)有近一半的病人腫瘤復(fù)發(fā)。這和腫瘤逃逸和CART持續(xù)性有很大關(guān)系。如何找到更多的腫瘤靶點(diǎn)并盡可能殺盡腫瘤，如何增加CART在體內(nèi)的持續(xù)性還是有待改進(jìn)和開發(fā)。

4.治療的不良反應(yīng)：一般來說，有細(xì)胞因子釋放風(fēng)暴的不良反應(yīng)，表明機(jī)體對治療有反應(yīng)，殺滅腫瘤有效果。但是嚴(yán)重不良反應(yīng)往往需要提前采取措施中斷CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的殺滅作用。這是否會影響消滅腫瘤的最終效果，還有待進(jìn)一步評估。

體內(nèi)腫瘤負(fù)荷：最近紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥研究中心（MSKCC）的研究顯示，CAR-T細(xì)胞治療前體內(nèi)腫瘤負(fù)荷較輕（異常增生的原始細(xì)胞<5%）的患者，他們的治療效果更好，長期緩解率更高。

另外，上述實驗也顯示，CAR-T細(xì)胞治療后完全緩解率與病人是否進(jìn)行過骨髓移植、化療種類、患者年齡、做過幾種治療以及CAR-T的劑量等因素基本上都沒有關(guān)系。

目前，中國干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)已初步形成了從上游自動化設(shè)備到下游臨床應(yīng)用的較為完善的產(chǎn)業(yè)鏈，其中，干細(xì)胞存儲是目前我國最成熟的干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)化項目。

而國內(nèi)已有一家叫做萬海生物的機(jī)構(gòu)已通過知識產(chǎn)權(quán)管理體系認(rèn)證，申請國家發(fā)明專利近50項，擁有國際領(lǐng)先的通用型CAR-T技術(shù)及2項國內(nèi)領(lǐng)先的全人源化自體CAR-T細(xì)胞制備技術(shù)。

廣東萬海目前已建立4個GMP標(biāo)準(zhǔn)實驗室，并獲批建設(shè)武漢區(qū)域細(xì)胞制備中心，成為目前國內(nèi)由政府批準(zhǔn)的6個區(qū)域細(xì)胞制備中心之一。

廣東萬海還建立了醫(yī)聯(lián)體轉(zhuǎn)化平臺以及細(xì)胞治療技術(shù)平臺、細(xì)胞儲存技術(shù)平臺、細(xì)胞抗衰老技術(shù)平臺，建立起涵蓋細(xì)胞領(lǐng)域的上游、中游、下游的完整產(chǎn)業(yè)鏈。