骨關(guān)節(jié)炎是與機(jī)體衰老密切相關(guān)的退行性骨關(guān)節(jié)病，嚴(yán)重影響老年群體的生活質(zhì)量。對于骨關(guān)節(jié)炎患者，目前尚無安全有效的治療方法。間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老和耗竭被認(rèn)為是骨關(guān)節(jié)炎的主要誘因之一。因此，揭示間充質(zhì)干細(xì)胞衰老的分子機(jī)制將為有效干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎提供線索和靶標(biāo)。

中國科學(xué)院生物物理研究所劉光慧研究組、北京大學(xué)湯富酬研究組和中國科學(xué)院動物研究所曲靜研究組合作，首次揭示表觀調(diào)節(jié)蛋白CBX4具有穩(wěn)定人間充質(zhì)干細(xì)胞核仁異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、維持細(xì)胞年輕化的作用。更為重要的是，基于該蛋白過表達(dá)的基因治療可在小鼠中顯著緩解骨關(guān)節(jié)炎的病理表型。該研究于3月26日以Maintenance of nucleolar homeostasis by CBX4 alleviates senescence and osteoarthritis 為題發(fā)表在Cell Reports 雜志。

CBX4是PRC1（Polycomb repressive complex 1）蛋白復(fù)合物的組分之一，作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，其在機(jī)體發(fā)育和細(xì)胞分化過程中發(fā)揮表觀調(diào)控作用。在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)CBX4是維持人間充質(zhì)干細(xì)胞年輕態(tài)的重要分子開關(guān)。CBX4在衰老的人間充質(zhì)干細(xì)胞中表達(dá)量顯著下調(diào)；利用CRISPR/Cas9敲除CBX4可導(dǎo)致人間充質(zhì)干細(xì)胞加速衰老。在機(jī)制方面，CBX4通過與核仁及異染色質(zhì)蛋白的相互作用，維持核仁rDNA異染色質(zhì)穩(wěn)態(tài)，確保rRNA適度轉(zhuǎn)錄，防止蛋白質(zhì)過度翻譯，從而維持細(xì)胞的年輕狀態(tài)。在細(xì)胞水平，過表達(dá)CBX4可延緩人間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老；在組織水平，向骨關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)腔中注射CBX4過表達(dá)慢病毒能降低衰老細(xì)胞比例，抑制炎癥反應(yīng)，刺激軟骨再生，從而有效緩解骨關(guān)節(jié)炎的病理過程。

該研究首次從概念上證明了通過基因?qū)敫杉?xì)胞“年輕化”因子治療骨關(guān)節(jié)炎的可行性，為衰老相關(guān)疾病的干預(yù)提供了全新的解決方案，在老年醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)中具有重要應(yīng)用前景。

該研究工作由生物物理所、動物所、中科院干細(xì)胞與再生創(chuàng)新研究院、北京大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院等機(jī)構(gòu)合作完成。劉光慧、湯富酬以及曲靜為共同通訊作者。生物物理所博士后任曉慶、北京大學(xué)博士研究生胡博強(qiáng)及動物所研究員宋默識為并列第一作者。

來源：生物谷

（原標(biāo)題：研究揭示骨關(guān)節(jié)炎基因治療的關(guān)鍵分子靶標(biāo)）