自1998年，間充質(zhì)干細胞（MSCs）被報道具有免疫抑制功能以來(lái)，其在治療自身免疫性疾病中的應用前景一直備受矚目。中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所時(shí)玉舫課題組長(cháng)期從事MSCs的免疫抑制作用相關(guān)研究，該團隊的前期研究發(fā)現MSCs的免疫抑制作用與其所處的炎癥微環(huán)境密切相關(guān)，一方面炎癥因子賦予MSCs的免疫抑制功能，另一方面炎癥因子的多樣性和其水平的動(dòng)態(tài)變化又決定MSCs免疫調節能力的可塑性，這些認識對于指導MSCs的合理應用具有重要意義。此外，不同微環(huán)境下MSCs的特性?xún)?yōu)化和免疫調節機制認識也是當前國際MSCs治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

2019年2月7日，時(shí)玉舫/王瑩課題組在Cell Metabolism在線(xiàn)發(fā)表了題為IGF-2 Preprograms Maturing Macrophages to Acquire Oxidative Phosphorylation-Dependent Anti-inflammatory Properties的研究論文。在該項研究中，研究人員系統分析了低氧條件下間充質(zhì)干細胞的蛋白表達譜，發(fā)現其分泌的胰島素樣生長(cháng)因子-2（Insulin like growth factor-2, IGF-2）是治療自身免疫性疾病的重要分子，并揭示了IGF2執行免疫抑制功能的分子機制及其在對抗自身免疫性疾病中的應用潛能。

在這項研究中，研究人員通過(guò)系統比對不同培養條件下的MSCs對自身免疫性疾病的治療作用，研究發(fā)現低氧培養條件下人源MSCs借以IGF-2能有效治療多發(fā)性硬化的動(dòng)物模型——實(shí)驗性自身反應性腦脊髓炎。該作用主要依賴(lài)于IGF2對于PD-L1high巨噬細胞的促進(jìn)作用，并通過(guò)PD-L1提高Foxp3+Treg的分化并執行對于自身免疫性疾病的抑制作用。

對巨噬細胞的分析，發(fā)現IGF-2不影響成熟巨噬細胞向具有抗炎功能巨噬細胞的轉變，而是作用于單核細胞向巨噬細胞分化成熟的過(guò)程，使得在IGF2調控下成熟的巨噬細胞具備持續的免疫抑制能力。這一作用的形成與IGF-2通過(guò)表觀(guān)遺傳調控和代謝重編程使得巨噬細胞處于對氧化磷酸化的代謝偏向性密切相關(guān)。阻斷線(xiàn)粒體電子傳遞鏈復合物V的活性能夠抑制IGF-2重編程巨噬細胞上PD-L1的高表達和其促進(jìn)Treg分化的能力。

總的來(lái)說(shuō)，該研究闡明了低氧條件下MSCs通過(guò)IGF2，賦予成熟過(guò)程中巨噬細胞的氧化磷酸化的代謝偏向性，誘導抗炎巨噬細胞的形成并促進(jìn)Treg分化，從而有效抑制自身免疫性疾病。相關(guān)研究結果為自身免疫性疾病的治療提供了新的策略和有效的分子。