全球新冠疫情任燃嚴峻
近日，解放軍總醫院第五醫學(xué)中心感染病診療與研究中心主任、國家感染性疾病臨床醫學(xué)研究中心主任王福生院士團隊公布了使用人臍帶間充質(zhì)干細胞(UC-MSCs)治療COVID-19重癥患者隨訪(fǎng)1年的結果，文章發(fā)表于《柳葉刀》子刊——EBioMedicine。此前國內外尚無(wú)關(guān)于UC-MSCs治療COVID-19患者長(cháng)期隨訪(fǎng)數據的報道，結果顯示：UC-MSCs給藥對COVID-19患者肺部病變和癥狀的恢復具有長(cháng)期益處。
▲ 圖源：EbioMedicine
研究對此前參加 II 期臨床試驗的100名患者進(jìn)行了前瞻性隨訪(fǎng)，每隔3個(gè)月隨訪(fǎng)一次，為期1年，以此評估UC-MSCs治療的長(cháng)期安全性和有效性。主要終點(diǎn)是使用高分辨率CT檢測到的全肺病變體積百分比的改變，記錄和分析其他影像學(xué)報告結果、6分鐘步行距離(6-MWD)、肺功能、血漿生物標志物和不良事件。
值得一提的是，此項研究的數據被牛津大學(xué)循證醫學(xué)證據（Oxford evidence level）分級列為最高的1a，GRADE證據質(zhì)量分級（GRADE evidence level）列為高級證據，并被今年11月發(fā)表在Nature子刊Regenerative Medicine的一篇review所引用。
UC-MSC治療新冠重癥患者長(cháng)期隨訪(fǎng)數據積極
自2019年新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，全球范圍內確診病例還處于不斷攀升的階段。截至2022年2月26日，全球已有超過(guò)4.33億病例確診。隨著(zhù)疫苗的大范圍接種和中和抗體的使用，死亡率和住院率得到極大下降。但是有傳播就會(huì )有突變，地球村的時(shí)代，任何一個(gè)國家出現特別強的突變株都會(huì )最終占領(lǐng)全世界，來(lái)自英國阿爾法，來(lái)自印度的德?tīng)査?，到現在在南非發(fā)現的奧密克戎。
▲ 新冠刺突蛋白的立體圖，從上到下依次是原始毒株，德?tīng)査凅w，奧密克戎變體
可以看出相對于原始毒株，德?tīng)査?個(gè)突變分布在刺突上，而奧密克戎有密密麻麻34個(gè)，而且其中很多就是在刺突蛋白和抗體結合的表面上（紅色點(diǎn)）。所以疫苗的保護作用下降和中和抗體藥物失效也就在所難免。
新冠病毒可嚴重損害肺部，從輕度呼吸系統疾病到重癥急性呼吸綜合征、甚至死亡。目前對住院患者的治療方法以支持性療法和抗病毒療法、抗菌療法為主，對于滿(mǎn)足指征的患者還可考慮應用免疫療法。
近年來(lái)，間充質(zhì)干細胞被廣泛應用到了肺部疾病的治療研究中。多項臨床前研究已經(jīng)證實(shí)間充質(zhì)干細胞具有治療急性肺損傷（ALI）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的潛能。研究發(fā)現，人臍帶間充質(zhì)干細胞對H5N1感染的人肺泡上皮細胞的肺泡液清除率和蛋白質(zhì)通透性具有明顯的修復作用，此外，間充質(zhì)干細胞外泌體可以通過(guò)RNA轉移減少病毒復制，降低肺泡上皮細胞的死亡，緩解流感病毒導致的急性呼吸窘迫綜合征癥狀。
2020年起國內外也展開(kāi)了多個(gè)使用各類(lèi)MSCs作為新冠患者治療方法的臨床實(shí)驗。結果顯示MSCs不僅顯著(zhù)降低了患者肺損傷，減少了恢復時(shí)間，而且在早期耐受性良好的情況下，提高了患者的生存率。其中，UC-MSCs作為MSCs中來(lái)源豐富、制備方便的選擇，也吸引了諸多關(guān)注。
此前，王院士團隊開(kāi)展的UC- MSC治療新冠重癥患者的雙盲、隨機、安慰劑對照II期臨床試驗，共納入100名患者。除了接受標準的治療以外，患者分為接受UC-MSC治療組(n = 65)和安慰劑(n = 35)治療組。隨訪(fǎng)28天后，在第3、6、9、12個(gè)月，對所有患者進(jìn)行后續隨訪(fǎng)，以評估治療的安全性和有效性。
▲ 臨床試驗流程
研究結果顯示，UC-MSCs給藥3個(gè)月后對COVID-19重癥患者的全肺病變仍有改善作用。與安慰劑組相比，在各隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)上，UC-MSCs給藥組的肺實(shí)性病變獲得更大緩解，其中第9個(gè)月差異最顯著(zhù)。在第12個(gè)月，有17.9% UC-MSCs組患者(10/56)CT圖像正常，而安慰劑組中全不正常。此外，隨訪(fǎng)12個(gè)月期間，未觀(guān)察到UC-MSCs輸注相關(guān)的不良事件發(fā)生。UC-MSCs組和安慰劑組患者中不良事件發(fā)生率和評估的腫瘤標志物相似。
▲ 長(cháng)期隨訪(fǎng)中UC-MSCs影響COVID-19重癥患者6MWD的比較
6-MWD是一個(gè)反映復雜生理學(xué)綜合儲備能力的重要參數，包括肺和心血管系統以及神經(jīng)肌肉循環(huán)。與安慰劑組相比，UC-MSCs組的患者在各隨訪(fǎng)節點(diǎn)上6-MWD數值均有增加。這可能由于UC-MSC給藥后對肺部損傷的改善，肺部?jì)淠芰Φ幕謴汀?/p>
▲ 隨訪(fǎng)期間UC-MSCs組和安慰劑組癥狀和生命健康相關(guān)質(zhì)量的比較
COVID-19患者發(fā)病6個(gè)月后仍會(huì )存在諸如疲勞、肌肉無(wú)力和睡眠困難等常見(jiàn)的癥狀。部分患者在出院12個(gè)月后仍可觀(guān)察到肺部生理異常。與以前的研究一致，68.6%入組患者在為期12個(gè)月的隨訪(fǎng)中仍至少存在一種癥狀。與安慰劑組相比，接受UC-MSCs治療的患者癥狀更輕和生活質(zhì)量更好，睡眠困難、日?；顒?dòng)和NRS評分均得到顯著(zhù)改善。MSCs作用的潛在機制還沒(méi)有完全闡明，推測可能是由于MSC分泌的肝細胞生長(cháng)因子、血管內皮生長(cháng)因子和角質(zhì)細胞生長(cháng)因子，促進(jìn)了肺泡II型上皮細胞的再生，改善了肺部損傷。此外，MSCs可被相應的趨化因子吸引至炎癥部位，然后通過(guò)直接接觸和旁分泌作用調節各種免疫細胞的功能，發(fā)揮長(cháng)期效應。
隨著(zhù)時(shí)間的推移患者體內中和抗體逐漸下降，在第12個(gè)月兩組患者的中和抗體IR仍呈陽(yáng)性，中位值抑制率相近(61.6%:67.6%)，這表明UC-MSCs治療未影響患者中和抗體的產(chǎn)生和維持。以上結果顯示，UC-MSCs給藥不僅取得了有益的短期療效，還對COVID-19重癥患者的肺部病變發(fā)揮了長(cháng)期的治療作用，同時(shí)具有良好的耐受性。
臨床數據有效驗證UC-MSCs
作為輔助療法的可行性
新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情發(fā)生后，國家緊急啟動(dòng)了“人干細胞用于治療2019-nCoV感染肺炎的臨床研究”、“CAStem細胞藥物治療重型新冠肺炎研究”和“應對新冠肺炎的間充質(zhì)干細胞治療研究”等應急科技攻關(guān)項目。
王福生院士帶領(lǐng)團隊第一時(shí)間對間充質(zhì)干細胞治療新冠肺炎臨床研究展開(kāi)應急攻關(guān)，其中干細胞治療新冠肺炎1期臨床研究結果2020年8月刊登在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy上，初步證實(shí)臍帶間充質(zhì)干細胞(UC-MSCs)對于普通型和重型新冠肺炎患者的安全性和臨床益處。
▲ 圖源：Nature
▲ 圖源：Nature
UC-MSCs的2期研究納入了2020年3月5日至2020年3月28日期間，在武漢市的兩家醫院接受治療的COVID-19重癥患者，大部分住院的COVID-19重癥患者處于恢復期，部分處于進(jìn)展期。與1期研究相比，本次研究招募的患者均為重癥患者，病程較長(cháng)，年齡較大。尤其是所有患者都有嚴重的肺損傷，在病程中需要氧氣支持。經(jīng)過(guò)篩選，最終共計100名COVID-19患者注射了UC-MSCs（n=65）或安慰劑（n=35）。根據方案，除了標準治療外，治療組在第0、3、6天接受靜脈輸注UC-MSCs，劑量為4X107個(gè)細胞。研究主要終點(diǎn)為基線(xiàn)至第28天，病變體積占全肺體積比例（％）的變化，旨在評估患者肺損傷的臨床改善。
從基線(xiàn)到第28天，UC-MSC治療組總病變體積占全肺體積比例（%）的變化為-19.40%，安慰劑組為-7.30%，兩組間的差異為-13.31%。除此之外，實(shí)性病變部分消退的差異更為顯著(zhù)，為-15.45%。該研究結果提示了，UC-MSCs給藥對新冠肺炎患者具有顯著(zhù)的治療益處。在第28天的6分鐘步行試驗（6-MWT），UC-MSCs治療組（中位數420.00米）的6分鐘步行距離超過(guò)安慰劑組（中位數403.00米），但無(wú)統計學(xué)差異。MSC治療組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似（55.38%；60%）。未觀(guān)察到與MSC相關(guān)血流動(dòng)力或呼吸系統不良事件。隨訪(fǎng)期間無(wú)患者死亡。UC-MSC的安全性結果符合1期臨床試驗和其他MSC研究的結果。這些數據表明，UC-MSC治療耐受性良好并且非常安全。
UC-MSC長(cháng)期效果值得繼續評估
綜合臨床1/2期的結果可以看出，UC-MSCs加速了COVID-19重癥患者肺實(shí)性病變的消退，改善了肺的綜合儲備能力，并證實(shí)UC-MSCs具有良好的耐受性和安全性。此次的1年隨訪(fǎng)觀(guān)察進(jìn)一步確認，UC-MSCs輸注為重癥患者肺部病變帶來(lái)了長(cháng)期的癥狀緩解且耐受性良好。這表明UC-MSCs細胞治療為COVID-19肺損傷重度患者提供了一種安全、且潛在有效的治療選擇。UC-MSCs治療的長(cháng)期效果值得在未來(lái)對伴有嚴重肺損傷的COVID-19康復患者的試驗中繼續進(jìn)行評估。
隨著(zhù)我國首個(gè)《間充質(zhì)干細胞治療新型冠狀病毒肺炎專(zhuān)家共識》發(fā)布，國內間充質(zhì)干細胞治療新冠肺炎的臨床研究將會(huì )越來(lái)深入，我們也期待干細胞治療新冠肺炎藥物早日到來(lái)，疫情早日結束！
參考資料：
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END
