近幾年來(lái)，CART 療法被科學(xué)家稱(chēng)為癌癥治療的「第五支柱」。在接下來(lái)幾年中，這一系列療法還將取得前所未有的進(jìn)展，刷新人們對過(guò)繼細胞療法的認知。
美國年輕婦女碧兒瑟患有惡性淋巴瘤。
因為傳統放化療等療法對她無(wú)效，醫生向她建議了一種可能適合她、2017年以后才在美國獲準使用的新療法——CART療法。
這可能是拯救她的最后手段，因此她同意接受該療法。
在接受療法僅幾小時(shí)后，碧兒瑟的后腰部開(kāi)始疼痛。她自述這種疼痛就像是經(jīng)期疼痛。兩天后，她的體溫升高到38.9℃，血壓驟降。不出醫生所料，她出現了該療法的典型副作用之一——細胞因子釋放綜合征。
醫生立即用藥治療她。當她的生命體征平穩后，護士每天都要她回答一些簡(jiǎn)單問(wèn)題，并讓她寫(xiě)幾個(gè)簡(jiǎn)單句子，以確保她沒(méi)有發(fā)生神經(jīng)中毒。此后幾天，她看來(lái)還算正常。但在治療后第五天，她在回答護士提問(wèn)時(shí)開(kāi)始胡言亂語(yǔ)，且她堅信自己回答正確。
隨后，碧兒瑟的情況急劇惡化，她開(kāi)始不停地胡言亂語(yǔ)。很快，她就無(wú)法說(shuō)出一些日常生活用品的名稱(chēng)，也不知道自己身在何處。到她停止胡言亂語(yǔ)時(shí)，她雙眼無(wú)神，進(jìn)而癲癇發(fā)作、四肢顫抖并尿濕病床。
醫生為她注射抗癲癇藥物，并在她喉部插管以幫助呼吸。但藥物似乎無(wú)效，癲癇依然厲害的碧兒瑟被強制捆綁、固定在病床上。此后她陷入昏迷。誰(shuí)也沒(méi)想到的是，第二天傍晚她竟奇跡般地醒了過(guò)來(lái)，甚至能自主呼吸！
碧兒瑟醒來(lái)后環(huán)顧病房，卻不清楚自己身在何處，也不知道自己是誰(shuí)。幾天后，她終于能開(kāi)口說(shuō)出簡(jiǎn)單句子，說(shuō)出自己的名字并認出朋友。
就這樣，她重新找回了生命。出院后，因雙腳仍會(huì )顫抖，碧兒瑟需要攙扶才能走動(dòng)。她一度會(huì )把陌生人當成熟識的朋友，還說(shuō)自己見(jiàn)過(guò)某種根本不存在的蟲(chóng)子，也無(wú)法握穩湯勺或飯碗。
但現在，除了端咖啡杯的手仍然顫抖，說(shuō)話(huà)還不算利索，可以說(shuō)她基本上已恢復正常。她又回到了單口相聲表演舞臺，但這不等于說(shuō)她的癌癥已經(jīng)徹底治愈。
看到這里，你也許會(huì )問(wèn)：
CART療法究竟是一種什么療法？
它為什么對一些癌癥看起來(lái)有很好的療效？
它有什么副作用？
它能否被用于治療其他種類(lèi)的癌癥？
現在，我們就來(lái)回答這些問(wèn)題。
CAR-T，是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受體T細胞療法）的簡(jiǎn)稱(chēng)，是一種比較新式的腫瘤免疫療法。
它把病人自身免疫系統的T細胞提取出來(lái)，經(jīng)過(guò)體外培養和改造，給這些T細胞裝備上特殊分子，使它們能識別并攻擊特定的癌細胞，再把改造過(guò)后的T細胞注射回病人身體，由這些T細胞針對癌細胞的免疫反應來(lái)消滅癌細胞。
CAR-T療法的關(guān)鍵之一，就是要給T細胞裝備能識別特定癌細胞的分子，就像裝備特殊的探測器。被改造以后的T細胞就成為CAR-T細胞，它們在身體內四處游走，一旦探測器接收到來(lái)自別的細胞表面的特異信號，就會(huì )激活CAR-T細胞，發(fā)動(dòng)攻擊，把帶信號的細胞當作敵人消滅掉。
假如T細胞是個(gè)習武之人，投入少林、武當門(mén)下（就好比裝備好的CAR-T細胞），走在路上，看見(jiàn)另一個(gè)人舉著(zhù)“先誅少林、再滅武當、惟我明教、武林稱(chēng)王”的標語(yǔ)招搖過(guò)市，會(huì )要怎么做呢？
當然是揍他啊……
目前大部分CAR-T療法還處于臨床實(shí)驗階段
其中治療范圍集中在以下領(lǐng)域：
1.復發(fā)的急性B系淋巴細胞白血?。ń?jīng)過(guò)治療緩解后再次發(fā)作），或者難治的急性B系淋巴細胞白血?。ㄊ褂闷渌拱籽≈委熀蟛∏闆](méi)有緩解的）。
2.兩種或兩種以上方法治療失敗的大B細胞非霍奇金淋巴瘤。
3.CD19陽(yáng)性復發(fā)、難治惡性淋巴瘤。
4.CD19治療失敗，CD22陽(yáng)性的急性淋巴細胞白血病。
CAR-T療法在其他抗腫瘤領(lǐng)域也有臨床實(shí)驗研究。
治療流程
標準的CAR-T治療流程主要分為以下七個(gè)步驟進(jìn)行：
1.評估病人是否符合CAR-T治療的適應癥
2.分離T細胞：通過(guò)外周血血細胞分離機從腫瘤病人血液中分離出單個(gè)核細胞，進(jìn)一步磁珠純化T細胞。
3.改造T細胞：用基因工程技術(shù)，把一個(gè)含有能識別腫瘤細胞且激活T細胞的嵌合抗原受體的病毒載體轉入T細胞，即把T細胞改造成CAR-T細胞。
4.擴增CAR-T細胞：在體外培養以大量擴增CAR-T細胞。一般一個(gè)病人需要幾千萬(wàn)，乃至幾億個(gè)CAR-T細胞，體重越大，需要細胞越多。
5.CAR-T細胞回輸入人體：把擴增好的CAR-T細胞通過(guò)靜脈回輸到病人體內，開(kāi)始進(jìn)行腫瘤細胞免疫治療。
6.監控反應：嚴密監護病人身體反應，尤其是細胞輸入體內后一至兩周內可能發(fā)生劇烈不良反應。
7.評估治療效果：多在回輸CAR-T細胞后第15天和第30天評估對原發(fā)病的治療效果。
整個(gè)療程持續5周左右，其中上述第一步到第三步需要2周，花費時(shí)間較長(cháng)。
不良反應
CAR-T療法無(wú)疑為癌癥治療帶來(lái)新希望，然而，這種療法也有嚴重不良反應，主要是細胞因子釋放綜合征（也叫細胞因子釋放風(fēng)暴，CRS）和神經(jīng)毒性。如果處理不及時(shí)可能會(huì )危及生命。所以輸注CAR-T細胞后必須嚴密監測。
細胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生原因是由于大量CAR-T細胞輸入體內，導致免疫系統被激活，釋放大量炎性細胞因子，從而使人體產(chǎn)生嚴重不良反應。
該綜合征的臨床表現包括：高燒，發(fā)冷，惡心，疲勞，肌肉疼痛，毛細血管滲漏，全身水腫，潮紅，低血壓，少尿，心動(dòng)過(guò)速，心功能不全，呼吸困難，呼吸衰竭，肝功能衰竭，腎功能損害等。
神經(jīng)毒性發(fā)生原因目前不是很清楚，可能與CRS有關(guān)。臨床表現包括頭痛，譫妄，語(yǔ)言的部分能力喪失，反應遲鈍，癲癇發(fā)作，昏迷等，甚至因腦水腫引起死亡。
過(guò)敏反應也是可以預見(jiàn)的不良反應，包括等。主要是皮疹，其他反應無(wú)法跟CRS區分，對于呼吸困難，水腫，血壓下降等癥狀臨床會(huì )歸于CRS反應。
如何應對不良反應
無(wú)論國內還是國外，CAR-T療法安全問(wèn)題一直是大家關(guān)注的焦點(diǎn)。目前來(lái)看，CAR-T療法發(fā)生不良反應是不可避免的，CAR-T療法還沒(méi)有完全精準到只針對腫瘤細胞，而對正常人體細胞不起效應。
CAR-T細胞回輸病人體內后需要病情監測15天到4周。頭15天需要住院嚴密監測不良反應。出院后4周內不能離醫院太遠，以方便到醫院及時(shí)處理不良反應。
通過(guò)這幾年的努力，目前治療機構已經(jīng)形成了一套對付CAR-T療法的不良反應的方案，包括治療細胞因子釋放綜合征的有效藥物：降低血液中IL-6水平的抗IL-6受體抗體-托珠單抗，同時(shí)激素的使用可以很好地控制其不良反應（NCCN2018年immunotherapy治療指南）通過(guò)提高臨床預見(jiàn)性，識別不良反應的高危因素，可以降低不良反應發(fā)生的概率。
例如：通過(guò)在CAR-T細胞回輸病人體內前在預化療中加入降低腫瘤負荷的化療方案，以降低病人體內腫瘤負荷，達到減輕治療不良反應。
CAR-T細胞治療過(guò)程中全血細胞減少非常常見(jiàn)，對于本身存在感染的患者，治療過(guò)程中，極有可能加重感染，若病人感染未得到控制，暫時(shí)不宜回輸CAR-T細胞，應該待感染有效控制后再用。
同時(shí)對于治療過(guò)程中出現全血細胞減少的病人，必要的抗生素治療可以有效阻止感染的發(fā)生。
對于CAR-T治療后長(cháng)期隨訪(fǎng)的病人，B細胞及免疫球蛋白數量的減少也非常常見(jiàn)，建議每月一次的免疫球蛋白檢測及丙球的輸注，可以有效避免因低球蛋白血癥導致的兇險感染。
當然，對于這項技術(shù)，我們也需要給予它時(shí)間，未來(lái)可能會(huì )發(fā)現更多的腫瘤特異性抗原，以及提高轉染的效率。在對抗細胞因子風(fēng)暴上，則精確調控CART的活性，以及開(kāi)發(fā)更多的嵌合抗原受體細胞，如把識別的受體植入至NK細胞、CIK細胞等。時(shí)間會(huì )給這個(gè)技術(shù)機會(huì )，也會(huì )終究給患者帶來(lái)益處。
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