誘導多能干細胞（inducedpluripotent stem cells, iPS cells）是通過(guò)采用導入外源基因的方法使體細胞分化而來(lái)的多能干細胞。2006年，日本京都大學(xué)教授山中伸彌（Shinya Yamanaka）率先在著(zhù)名國際期刊《細胞》上報道了iPS細胞的研究。 

2006年，山中伸彌教授和學(xué)生高橋一俊利用逆轉錄病毒將4種關(guān)鍵基因（Oct-3/4 、Sox2 、c-Myc和KIf4）轉入鼠成纖維細胞，從而使其成為人為誘導的多能干細胞，即誘導多能干細胞（iPS細胞）。這種細胞在形態(tài)、基因和蛋白表達、表觀(guān)遺傳修飾狀態(tài)、細胞倍增能力、類(lèi)胚體和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都與胚胎干細胞相似。2007年，山中伸彌用人類(lèi)細胞重復了這一實(shí)驗。

2012年10月8日，瑞典卡洛琳斯卡醫學(xué)院宣布，將2012年的諾貝爾醫學(xué)生理學(xué)獎授予日本京都大學(xué)教授山中伸彌和英國發(fā)育生物學(xué)家、劍橋大學(xué)博士約翰·戈登（John B. Gurdon），以表彰他們將成熟細胞重編程，轉化為可以分化為多種細胞類(lèi)型的iPS細胞的突破性研究。

2007年11月，由中國科學(xué)家俞君英領(lǐng)銜的Thompson實(shí)驗室，利用iPS技術(shù)同樣可以誘導人皮膚纖維母細胞成為幾乎與胚胎干細胞完全一樣的多能干細胞。所不同的是山中伸彌實(shí)驗室采用了逆轉錄病毒引入Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4四種因子組合，而Thompson實(shí)驗室采用了慢病毒載體引入Oct4、Sox2加Nanog和LIN28這種因子組合?；谶@些研究成果，權威學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》將之列為2007年十大科技突破中的第二位。

2008年，哈佛大學(xué)GeorgeDaley實(shí)驗室利用誘導細胞重新編程技術(shù)，把采自10種不同遺傳病患者病人的皮膚細胞轉變?yōu)?/span>iPS細胞，這些細胞將會(huì )在建立疾病模型、藥物篩選等方面發(fā)揮重要作用。美國科學(xué)家還發(fā)現，iPS細胞可在適當誘導條件下定向分化，如分化為血細胞，再用于治療疾病。

2009年，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所周琪研究員和上海交通大學(xué)醫學(xué)院曾凡一研究員領(lǐng)導的研究團隊，首次利用iPS細胞通過(guò)四倍體囊胚注射技術(shù)，獲得存活并具有繁殖能力的小鼠，在世界上首次證明了完全重編程的iPS細胞具有與胚胎干細胞同等的發(fā)育能力。這一研究成果表明iPS細胞或許同胚胎干細胞一樣可以作為治療各種疾病的潛在來(lái)源。

2014年，一名右眼患有黃斑變性的70歲女性患者，接受了從iPS細胞分化的視網(wǎng)膜細胞的移植，這些iPS細胞來(lái)自于她自身的細胞。雖然她的視力沒(méi)有因為這一治療得到顯著(zhù)改善，但是“iPS細胞分化細胞的安全性得到了確認”，京都大學(xué)的Jun Takahashi（高橋淳）博士寫(xiě)道。他也是幫助將iPS細胞分化為多巴胺能前體細胞的干細胞生物學(xué)家，這些細胞被用于植入到帕金森病患者大腦中。他的太太，日本理化研究所發(fā)育生物學(xué)中心的Masayo Takahashi（高橋政代）博士，制造出用于這項臨床試驗的視網(wǎng)膜細胞。這是世界首例利用iPS細胞完成的移植手術(shù)。

2017年，5名患者接受了iPS細胞分化的視網(wǎng)膜細胞移植，治療同樣的眼科疾病黃斑變性。據《日本時(shí)報》（Japan Times）報道，其中的一名患者對細胞移植物產(chǎn)生了“嚴重的”但并不危及生命的反應，迫使醫生摘除了細胞移植物。

2018年10月，在一項外科手術(shù)中，日本京都大學(xué)的神經(jīng)外科醫生將240萬(wàn)個(gè)細胞移植到一名帕金森病患者的大腦中。這些細胞是由匿名捐獻者的外周血細胞重新編程成為iPS細胞，然后再分化生成的多巴胺能前體細胞。研究人員希望它們能夠提高多巴胺水平，緩解患者的癥狀。這項手術(shù)是臨床醫生們檢測iPS細胞是否能夠治療疾病的最新嘗試。

2019年，心臟外科醫生們計劃將由iPS細胞分化形成的心肌細胞組織移植到3名心臟病患者的心臟中，Takahashi博士計劃在2022年之前再治療6位帕金森病患者。這些研究都處于臨床試驗的最早期?！艾F在對我們的臨床試驗做出任何判斷都為時(shí)過(guò)早?！?/span>Takahashi博士說(shuō)。

澳大利亞的生物技術(shù)公司CynataTherapeutics最近完成了一項I期臨床研究，利用iPS細胞分化生成的間充質(zhì)干細胞來(lái)治療移植物抗宿主?。?/span>GVHD）。在這項臨床試驗中，將這些間充質(zhì)干細胞通過(guò)靜脈注射到15名GVHD患者體內，這些患者對類(lèi)固醇療法沒(méi)有響應，預后情況非常糟糕。

該公司產(chǎn)品開(kāi)發(fā)副總裁KilianKelly博士說(shuō)，雖然評估療效還為時(shí)過(guò)早，但是他觀(guān)察到積極的跡象：其中的14人發(fā)生明顯的病情改善。這是一個(gè)好兆頭。免疫排斥對間充質(zhì)干細胞來(lái)說(shuō)不是一個(gè)問(wèn)題，因為它們不表達觸發(fā)免疫排斥的特異性抗原?！斑@意味著(zhù)我們可以使用從單一iPS細胞庫中獲取的細胞來(lái)治療幾乎所有人?！?/span>Kelly博士說(shuō)。

大家或許已經(jīng)注意到，近年來(lái)，應用iPS細胞來(lái)做臨床試驗的報道越來(lái)越多。這或許與iPS技術(shù)的優(yōu)勢不無(wú)關(guān)系。與經(jīng)典的胚胎干細胞技術(shù)和體細胞核移植技術(shù)不同，iPS技術(shù)不使用胚胎細胞或卵細胞，因此沒(méi)有倫理學(xué)的問(wèn)題。另外，利用患者自己的體細胞制備的iPS細胞，還具有不會(huì )發(fā)生免疫排斥問(wèn)題的優(yōu)勢。

當大家都對iPS細胞趨之若鶩的時(shí)候，有的科學(xué)家冷靜地發(fā)出警告，他們指出，iPS細胞治療人類(lèi)疾病仍然需要克服許多關(guān)鍵障礙。比如，添加4個(gè)“重新編程”基因或取代疾病細胞中有缺陷基因的方法都可能存在致瘤性。移植iPS細胞分化的組織之所以存在致瘤性，是因為它們起源自一種高度增殖的細胞類(lèi)型。這些科學(xué)家建議，在iPS細胞用于治療人類(lèi)疾病之前，研究人員需要發(fā)展出安全的方法來(lái)解決這些安全問(wèn)題。

同濟大學(xué)醫學(xué)院教授左為接受科技日報記者采訪(fǎng)時(shí)指出：“當我們想要iPS細胞變成一個(gè)神經(jīng)細胞，它卻變成了牙齒和頭發(fā)的細胞，這會(huì )非常糟糕。更可怕的是，如果控制得不好，iPS細胞可能會(huì )變成一個(gè)腫瘤細胞。也就是說(shuō)，iPS細胞的誘導率需要做到100%準確。如果能做到這一點(diǎn)，它將是十分美好的，但現實(shí)是掌控這一點(diǎn)相當困難?！?/span>

為了避免這種情況，Takahashi博士和他的同事們對iPS細胞分化的細胞進(jìn)行過(guò)濾以便移除最容易過(guò)度生長(cháng)的未分化細胞，并通過(guò)將樣品移植小鼠中來(lái)測試這些細胞的致瘤性。

然而，“我們無(wú)法完全消除腫瘤生成的可能性?！比毡緫c應義塾大學(xué)的婦科教授Tetsuo Maruyama博士說(shuō)。因此，他認為這些手術(shù)應該聚焦于非必需器官，例如眼睛或者子宮。他最近成功地從iPS細胞中分化出健康的子宮細胞，計劃用這些細胞來(lái)研究子宮內膜異位的機理，并且生成人類(lèi)子宮內膜在臨床使用。

對iPS細胞發(fā)出警告的科學(xué)家經(jīng)常提出的另一個(gè)問(wèn)題是，如果iPS細胞來(lái)源于非患者本人的細胞，那么患者需要服用免疫抑制藥物。比如，參加Takahashi博士開(kāi)展的臨床試驗的那名帕金森病患者將在一年的時(shí)間內服用免疫抑制藥物，這可能讓患者無(wú)法抵抗感染和癌癥。但是，盡管存在這些風(fēng)險，許多研究人員仍然選擇使用異體干細胞——來(lái)自捐贈者的干細胞，最重要的原因在于當為了商業(yè)化擴大這樣的療法時(shí)，它可以節省時(shí)間、成本和勞動(dòng)力。Takahashi在電子郵件中寫(xiě)道：“當你考慮產(chǎn)業(yè)化時(shí)，這是比較重要的?！?/span>

日本科學(xué)家利用重編程小鼠干細胞生成了皮膚和骨髓，并將它們移植到基因相同的小鼠體內，結果發(fā)現這并不會(huì )引發(fā)強烈的免疫反應。對免疫反應的恐懼可能被高估了。應該可以讓那些指望利用iPS細胞來(lái)治療疾病的研究人員消除疑慮。

2011年，發(fā)表在權威國際期刊《自然》上的一項研究發(fā)現：iPS細胞可能會(huì )遭受免疫系統排斥，即便是將細胞注入供體自身體內時(shí)。免疫反應有可能會(huì )破壞移植物，導致治療無(wú)效。這使得科學(xué)界對于iPS細胞實(shí)驗性治療的前景產(chǎn)生了質(zhì)疑。

兩項相互矛盾的研究之間存在的技術(shù)差異，使得人們很難估計iPS細胞是否真的可以避免免疫攻擊。但未參與兩項研究的美國加州大學(xué)戴維斯分校的細胞生物學(xué)家Paul Knoepfler認為，新研究結果是“非常令人鼓舞的。它們強有力地表明，未來(lái)將人類(lèi)iPS細胞回輸給同一患者，或許不會(huì )引發(fā)臨床顯著(zhù)的免疫反應?！?/span>

除了安全隱憂(yōu)，iPS細胞進(jìn)入臨床研究前要接受充分的倫理審查，各國的審查標準存在差異。不過(guò)，通常需要確保三個(gè)大的方面，一是細胞的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量符合規范；二是臨床前的數據安全有效；三是拿出可靠的臨床研究方案，比如精細設計的對照組和劑量標準。

我們期待著(zhù)，在iPS細胞正式應用于臨床前，科學(xué)家們能解決以上所述的這些隱憂(yōu)，讓iPS細胞安全有效地造福于人類(lèi)，患者幸甚，人類(lèi)幸甚！