最近美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）發(fā)布的2019年抗癌進(jìn)展報告中表示，癌癥免疫療法已經(jīng)與手術(shù)、化療、放療、靶向療法一起，成為癌癥治療的支柱。癌癥免疫療法領(lǐng)域是一個(gè)進(jìn)展迅速而且創(chuàng )新不斷的領(lǐng)域。它仍然在吸引更多醫藥公司和研究機構加入，致力將科學(xué)創(chuàng )新轉化為改變治療模式的抗癌藥物。這一飛速發(fā)展領(lǐng)域又涌現了哪些熱門(mén)靶點(diǎn)？下一步的研發(fā)重心又在哪里？近日，紐約癌癥研究所（Cancer Research Institute）的唐鈞博士團隊在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表了一篇綜述，對2019年8月和2017年9月的癌癥免疫療法研發(fā)管線(xiàn)進(jìn)行了詳細比較。今天，藥明康德內容團隊將與讀者分享這一綜述的精彩內容。
癌癥免疫療法研發(fā)管線(xiàn)持續擴展
癌癥免疫（IO）療法的研發(fā)管線(xiàn)在過(guò)去兩年里繼續擴展，目前療法總數從兩年前的2030種擴展到了3876種，增長(cháng)了91%。其中，細胞療法增長(cháng)速度最快，在過(guò)去2年出現了797種新療法。與之相比，溶瘤病毒領(lǐng)域新增的療法數目最少，只有31種。
▲全球IO療法研發(fā)管線(xiàn)一覽（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
從臨床試驗角度來(lái)看，T細胞的靶向免疫調節因子雖然只包含212種療法，但是有3428個(gè)臨床試驗在檢驗這些療法的療效，占檢驗IO療法臨床試驗總數的61%。因為這一療法類(lèi)型包含了目前免疫療法中應用最為廣泛，獲批療法最多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（例如抗PD-1/PD-L1， CTLA-4抗體），所以更多臨床試驗投入到這類(lèi)療法中并不意外。
▲癌癥免疫療法臨床試驗一覽（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
創(chuàng )新靶點(diǎn)增加78%
目前IO療法的靶點(diǎn)為468種，與2017年相比增加了205種新靶點(diǎn)，增幅達到78%。對靶點(diǎn)的進(jìn)一步分析表明，靶向非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的療法數目顯著(zhù)減少，這意味著(zhù)研發(fā)重心正在向更具特異性的靶點(diǎn)轉移。
▲2017年和2019年癌癥免疫療法靶點(diǎn)比較（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
如果比較一下2017年和2019年最熱門(mén)的15個(gè)靶點(diǎn)，我們可以發(fā)現有10個(gè)靶點(diǎn)重復出現，它們包括大家熟知的免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1、PD-L1、CTLA-4，治療B細胞血液癌癥的首要靶點(diǎn)CD19，這些靶點(diǎn)都已經(jīng)有FDA的獲批療法。而靶向CSF1R的pexidartinib今年5月獲得FDA批準，成為首款獲批上市的CSF1R抑制劑。
▲2019年癌癥免疫療法的15大靶點(diǎn)（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
在2019年的綜述中晉身15大IO靶點(diǎn)的5個(gè)新靶點(diǎn)包括B細胞成熟抗原（BCMA）。它正在成為繼CD19之后，治療B細胞血液癌癥的熱門(mén)靶點(diǎn)。目前，針對這一靶點(diǎn)的IO療法不但包括靶向BCMA的CAR-T療法，還包括多款雙特異性抗體。另一熱門(mén)靶點(diǎn)是CD47，這是一種癌細胞表達的“別吃我”信號，屬于一種新型的免疫檢查點(diǎn)。目前，多家新銳公司在開(kāi)發(fā)CD47抑制劑，其中包括根據斯坦福大學(xué)Irving Weissman教授的發(fā)現而成立的Forty Seven公司。
其它三個(gè)新靶點(diǎn)是MUC1，CD20和WT1。MUC1是一種高度糖基化的跨膜蛋白，在多種實(shí)體瘤中，對O-糖基化（O-glycoylation）的修改會(huì )形成經(jīng)典腫瘤抗原Tn。MUC1高度表達和糖基化異常在包括三陰性乳腺癌等多種實(shí)體瘤中出現，因此成為靶向免疫療法的新靶點(diǎn)。目前有多款靶向MUC1的CAR-T療法和基于MUC1的癌癥疫苗處于臨床研發(fā)階段。
CD20和新興的CD22抗原一樣，都是B細胞表面表達的抗原。目前有多款靶向這些抗原的CAR-T療法，以及靶向CD19和CD20/CD22雙重抗原的CAR-T療法處于臨床研發(fā)階段，旨在更好地靶向B細胞，減低耐藥性產(chǎn)生的幾率。
WT1是威爾姆斯瘤1基因（Wilms’ tumor1, WT1）編碼的轉錄因子。已有研究顯示，它可能在白血病、乳腺癌、卵巢癌等血液癌癥和實(shí)體瘤中起到致癌作用。目前，靶向這一靶點(diǎn)的免疫療法類(lèi)型主要為癌癥疫苗，還包括以WT1為靶點(diǎn)的TCR細胞療法。
▲不同癌癥免疫療法類(lèi)型包含的靶點(diǎn)數目（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
將新靶點(diǎn)按照免疫療法類(lèi)型分類(lèi)，可以看出T細胞免疫調節劑，其它免疫調節劑和細胞療法在過(guò)去兩年中新靶點(diǎn)的增幅迅猛。在細胞療法方面，尋找CD19以外的抗原治療血液癌癥，以及開(kāi)發(fā)治療實(shí)體瘤的抗原是新靶點(diǎn)產(chǎn)生的主要動(dòng)力。而TCR療法技術(shù)的成熟也讓研究人員能夠靶向癌細胞內部表達的抗原靶點(diǎn)。
在免疫檢查點(diǎn)領(lǐng)域，目前的研究重心是開(kāi)發(fā)與現有免疫檢查點(diǎn)聯(lián)用，能夠增強它們的療效，和/或擴展適用患者群的創(chuàng )新療法。這一研發(fā)方向促進(jìn)了T細胞免疫調節劑和其它免疫調節劑類(lèi)型中新靶點(diǎn)的發(fā)現和應用。
對IO研發(fā)管線(xiàn)來(lái)源的分析表明，美國公司和學(xué)術(shù)機構開(kāi)發(fā)的IO療法為1837種，占全球總數的47%。中國開(kāi)發(fā)的IO療法達到614種，占總數的16%。美國的IO研發(fā)管線(xiàn)在不同IO療法類(lèi)型之間的分布較為均勻。而中國的研發(fā)管線(xiàn)中，細胞療法是是IO療法的主流，達到376種，占IO療法總數的61%。
▲擁有IO療法最多的10個(gè)國家，其中美國和中國分列1，2名（圖片來(lái)源：參考資料[1]，編者按：中國的IO療法圖注有誤，包含376種療法的IO療法類(lèi)型應為細胞療法，不是癌癥疫苗。）
結語(yǔ)
自2017年以來(lái)，短短兩年時(shí)間，IO藥物研發(fā)管線(xiàn)中療法數目增加91%，靶點(diǎn)增加78%，參與研發(fā)的機構數目也增加了60%。這體現了業(yè)界對這一領(lǐng)域的高度重視和投入?？梢灶A見(jiàn)，未來(lái)還將有更多改變癌癥治療方式的創(chuàng )新療法出現。值得注意的是，美國雖然在全球IO研發(fā)管線(xiàn)中仍然處于領(lǐng)先地位，但是其它國家加在一起，IO療法的數目超過(guò)了總數的50%。作者表明，IO研發(fā)活動(dòng)從一個(gè)國家向全球擴展的可喜趨勢，將為癌癥免疫領(lǐng)域帶來(lái)更多創(chuàng )新，為世界各地的患者造福。
參考資料：
[1] Yu et al., (2019). Immuno-oncology drug development goes global. Nature Reviews Drug Discovery. doi: 10.1038/d41573-019-00167-9.
[2] Zhou et al., (2019). CAR T Cells Targeting the Tumor MUC1 Glycoprotein Reduce Triple-Negative Breast Cancer Growth. Frontiers in Immunology, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01149.
